【有机】JACS：宾夕法尼亚大学Smith III课题组完成(+)-Peniciketals A和B的全合成

Peniciketals A-C（1-3，Scheme 1）是研究人员于2014年从渤海湾盐碱土样品中的雷斯青霉菌（Penicillium raistrickii）中分离得到的复杂螺缩酮化合物，对HL-60细胞具有细胞毒性。其中，peniciketal A（1）可以抑制人类非小细胞肺癌细胞系A549，还可以减少三种白血病细胞系中的细胞增殖，并且对癌细胞具有高选择性，而对正常细胞（L02，MRC5和MEFs）的毒性较低。近日，美国宾夕法尼亚大学Amos B. Smith III课题组完成了(+)-Peniciketals A和B的不对称全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c11424）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Peniciketals的结构在已有文献中尚未报道，其包含一个不仅与[6,6]-或[5,6]-螺缩酮稠合而且与2,8-二氧杂双环[3.3.1]壬烷稠合的苯环。这种苯并稠合螺缩酮（尤其是含有[6,6]-螺环）在自然界相对罕见，作者认为I型阴离子接力化学（ARC）是构建这类芳基螺环化合物等复杂结构的有效策略。然而，独特的苯并稠合2,8-二氧杂双环[3.3.1]壬烷骨架的合成依然充满挑战：在游离羟基、羰基、螺酮基和/或酚羟基存在下，通过过渡金属催化的不对称Michael加成及后续酸介导的缩酮化构建这样的结构尤其困难。

2015年，作者报道了通过串联光异构化/环化策略构建环状和螺环缩酮的方法（Scheme 2a），该方法具有高非对映选择性（dr>20:1），可用于构建含复杂多环结构的化合物（Scheme 2b）。在弱酸中照射（355 nm）反式烯酮A使其烯烃异构体与顺式异构体B形成混合物，然后进行环化生成二烯C。在酸性条件下，C质子化生成氧鎓D，后者与富电子芳香亲核试剂进行立体选择性[3+3]环化，得到独特的苯并稠合2,8-二氧杂双环[3.3.1]壬烷片段E。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Peniciketal A的逆合成分析（Scheme 3）：将peniciketal A的[3.3.1]壬烷母核断开得到烯酮4和苯并[6,6]-螺缩酮（5），两者通过上述提出的后期光异构化/环化策略连接。高度官能化的反式烯酮4可以由酯6、丙烯酰氯7和高烯丙醇(+)-8通过Negishi交叉偶联/烯烃交叉复分解反应构建；螺缩酮5则源于含1,3,5-三醇官能团的前体9，后者可以由11和两个不同的亲电试剂10和(+)-12通过I型ARC构建。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者通过模型反应验证了烯酮(+)-13和间苯二酚14的分子间光化学操作（λ=355 nm的UV-A光照），得到预期的双环[3.3.1]壬烷(+)-15（dr>20:1，Table 1），并分离出关键的中间体二烯(+)-16。无UV-A光照下将后者与14置于酸性条件下得到(+)-15。进一步优化发现，当用CSA作为Bronsted酸加以更浓的反应液，可以将收率提高到80%。对照实验证明了UV-A光的作用，在黑暗环境反应时，异构化和环化均不发生。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

(+)-5的合成（Scheme 4）：将17通过已知的转化得到化合物18，其经还原和保护基操作得到苄基溴化物10。利用n-BuLi对11进行质子化，然后与环氧化物(+)-12加成得到烷氧化物19。19在HMPA作用下进行[1,4]-Brook重排产生碳负离子20，其被苄基溴10捕获得到三组分加成物21，再经脱保护得到前体(+)-9。然后，采用陕西师范大学张琦课题组报道的金催化的脱保护方法得到螺缩酮(-)-22，最后全脱保护得到(+)-5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

(+)-4的合成（Scheme 5）：作者以市售的草酸23为原料，经TBS保护得到硅醚6，再用新鲜制备的LiTMP去质子化形成邻位甲酸酯苄基阴离子24，并与丙烯酰氯7进行Negishi偶联得到烯酮25。在Hoveyda-Grubbs II催化剂存在下，将烯酮25和高烯丙醇(+)-8进行烯烃交叉复分解得到(+)-4。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到(+)-4和(-)-5后，作者尝试通过光异构化/环化策略进行关键的片段连接（Scheme 6）。在UV-A光下，烯酮(+)-4经历光异构化原位形成关键的环状氧鎓二烯中间体26，再与大位阻亲核试剂(-)-5进行立体选择性[3+3]环化得到[3.3.1]壬烷骨架(-)-27。然后，将(-)-27进行TBS保护和DIBAL-H还原得到醇(-)-29，最后通过Dess-Martin氧化和脱保护得到(+)-peniciketal A（1），其NMR光谱和单晶X射线反常色散与天然产物一致。与天然产物的旋光度为[α]^D₂₀=+23.7（c=0.53，丙酮），而合成样品为[α]^D₂₀=+1.8（c=1.0，丙酮）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

完成(+)-peniciketal A的合成后，作者将注意力转向(+)-peniciketal B（2）的合成（Scheme 7），二者结构仅在C(3)-OH位不同。首先，(-)-22经Barton-McCombie脱氧得到苯并[6,6]-螺缩酮(-)-30，其经TBAF处理产生2的必需片段(-)-31。随后，通过光异构化/环化策略实现(-)-4和(-)-31的片段连接得到(-)-32，再进行与合成1相同的还原/氧化操作得到(+)-peniciketal B（2），其光谱数据与天然产物一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者进一步评估了合成的(+)-peniciketals A（1）和B（2）对人肺癌细胞系的细胞毒性。其中，前者对A549细胞的细胞毒性（IC₅₀=16.4 μM）接近文献报道，还显示出对H1975的活性（IC₅₀=14.3 μM）；后者对A549和H1975细胞系更有效，IC₅₀分别为6.8和7.3 μM；并且二者对人正常肺成纤维细胞IMR90的毒性较小（1：IC₅₀>50 μM，B：IC₅₀=38 μM）。

结语：

Amos B. Smith III课题组完成了螺缩酮家族中(+)-peniciketals A和B的不对称全合成，其关键转化包括：通过I型阴离子接力化学（ARC）构建苯并[6,6]-螺缩酮骨架、通过Negishi交叉偶联/烯烃交叉复分解反应构建反式烯酮结构以及后期通过作者开发的光异构化/环化策略进行片段连接。