膝骨性关节炎的药物治疗
原标题：膝骨性关节炎的药物治疗
□孙长鲛
膝骨性关节炎（osteoarthritis,OA）是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，又称增生性膝关节炎、老年性膝关节炎。临床上以中老年人发病最为常见，其中女性的发病率要高于男性。
OA的病理表现为局灶性关节软骨的退行性病变，软骨下骨质变密（硬化），边缘性骨软骨骨赘形成和关节畸形。准确地说，这是一种软骨疾病。
治疗OA的药物主要分为两大类：一类是控制症状药物；另一类是改善病情及软骨保护药物。
三种给药途径控制症状
OA的主要症状是关节疼痛，目前没有可阻断其病理进展的药物，缓解疼痛仍是目前临床治疗的常用手段。控制症状药物按照给药途径可分为局部外用药、口服药和关节腔内注射用药。
局部药物治疗
在OA早期，多个国家和地区的指南均建议先采用局部非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗（局部和口服等效，胃肠道毒性更低，但略增加皮肤反应）。局部的NSAIDs类药物包括凝胶贴膏、乳胶剂、膏剂、贴剂等。在OA早期，建议采用局部NSAIDs治疗；若疾病持续或加重，则采用口服NSAIDs治疗。
口服药
NSAIDsNSAIDs是OA患者缓解疼痛、改善关节功能最常用的药物，各个国家和地区的治疗指南均推荐将NSAIDs作为OA患者缓解疼痛的一线用药。在用药前要进行危险因素评估，有胃肠道危险因素者应用选择性环氧合酶COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs＋米索前列醇或质子泵抑制剂。如患者有发生心血管不良事件的危险，则应慎用NSAIDs类药物。要避免同类药物重复或叠加使用，同时口服两种不同的NSAI Ds类药物不但不会增加疗效，反而会增加不良反应的发生率。用药3个月后，应根据病情选择检查血常规、便常规、便隐血及肝肾功能。药物种类及剂量的选择应个体化，充分考虑患者个人的基础情况，对老年患者应注意心血管和胃肠道的双重风险。
对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚缓解OA疼痛的作用较弱，往往需要较大剂量，这样可能会带来安全性问题，包括胃肠道的不良反应和肝毒性问题。同时OA具有低水平炎症的情况，因此，单独应用对乙酰氨基酚无法解决其炎症情况。对于轻症患者可短期使用对乙酰氨基酚进行治疗，每次0.3g~0.6g,每日2~3次口服，每日剂量不超过4g。
阿片类药物对于急性疼痛发作的OA患者，当对NSAI Ds和对乙酰氨基酚不能充分缓解疼痛或有用药禁忌时，可尝试使用阿片类药物，如口服可待因或曲马多等，阿片类镇痛剂和NSAI Ds类药物的镇痛效果相当，但使用过量有一定成瘾性。该类制剂应从低剂量开始，每隔数日缓慢增加剂量，可减少不良反应。使用时间通常不超过两周，要避免因过度使用止痛药而加重OA患者关节软骨的磨损和退行性病变。
抗焦虑药物近期，有数据表明对于长期持续疼痛的OA患者，尤其是对NSAIDs类药物不敏感的患者，短期内使用抗焦虑药物如度洛西汀等可达到缓解疼痛、改善关节功能的目的。但需注意药物不良反应，包括口干、胃肠道反应等。
关节腔注射药物
糖皮质激素糖皮质激素起效迅速，短期缓解疼痛效果显著。美国风湿病学会、骨科医师学会骨关节炎指南推荐关节内注射糖皮质激素的指征为关节内有非感染性炎症，炎症的征象表现为滑膜增厚、弥漫性疼痛、夜间痛、静息痛和疼痛可被抗炎药物缓解。关节内有非感染性炎症时注射糖皮质激素疗效最好，关节负重时出现的局限性关节痛（非炎症性）用糖皮质激素的疗效不佳。需要注意的是，反复多次应用激素会影响关节软骨。每年应用最多不超过3次，注射间隔时间不应短于3个月。目前临床上常用的药物是复方倍他米松注射液。一般是复方倍他米松注射液加利多卡因混合注射，也有研究显示加入透明质酸钠，效果更好。
透明质酸钠口服药物治疗效果不佳者可关节腔注射透明质酸钠类药物，对减轻关节疼痛、增加关节活动度、保护软骨均有效，治疗效果可持续数月，对轻中度的OA具有良好的疗效。每周1次膝关节腔内注射，4~6周为一个疗程。注射频率可以根据患者症状适当调整。关节腔注射透明质酸钠时需注意一些细节问题，如在使用前，从冰箱取出后，先放置一段时间直至和室温平衡。注射结束时，应少量注入空气，其目的是利于促进药液在关节腔内分布均匀。但对药物中一些成分过敏的患者，则禁忌使用。另外，重度OA晚期患者也禁止使用。
软骨保护剂助力改善病情
软骨保护剂类药物既可抗炎、止痛，又可保护关节软骨，一般起效较慢，需治疗数周才见效。但目前尚未有公认的理想药物，常用的药物有氨基葡萄糖、双醋瑞因和硫酸软骨素等。
各个国家和地区OA治疗指南关于氨基葡萄糖的疗效存在争议。美国骨科医师协会（AAOS）和美国风湿病协会（ACR）指南不推荐使用氨基葡萄糖，而欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会（ESCEO）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、泛美抗风湿联盟（PANLAR）以及我国中华医学会指南均推荐使用氨基葡萄糖。存在这些差异的主要原因与临床试验方案的设计，如病例选择、样本量及疗程长短等有关，也反映了不同国家和地区之间处方药的制药质量差异。美国指南中关于氨基葡萄糖的Mata 分析（荟萃分析）中采用的文献未能将临床上已证明有效和未证明有效的氨基葡萄糖制剂分组分析。另外，在北美地区处方药结晶型硫酸氨基葡萄糖制剂较少，在分析中混入了一些使用葡糖胺膳食补充剂的试验。事实上，大部分临床证据证明处方药结晶型硫酸氨基葡萄糖制剂在化学、剂型、药动学及临床疗效方面与普通的膳食补充剂存在很大的差异。处方药结晶型硫酸氨基葡萄糖稳定性较好，生物利用度较高，可达到较高的血浆浓度和较长的半衰期，故可进入关节滑液并发挥其药理学作用。因此，临床上需要医师与患者充分沟通，根据患者病情决定是否使用氨基葡萄糖。硫酸氨基葡萄糖常用剂量为每天不应小于1500mg，否则疗效欠佳。分2~3次服用，持续8周以上显效，使用1年以上疗效更稳定，可联合NSAIDs使用。
需要注意的是，氨基葡萄糖大多从蟹虾壳中提取分离得到，对螺类、贝壳类和虾、蟹等有壳水生动物过敏的人，服用氨基葡萄糖后可能出现皮疹、瘙痒和皮肤红斑等过敏反应，严重肝肾功能不全者慎用；孕妇或哺乳期女性不要服用。氨基葡萄糖会降低胰岛素代谢，糖尿病患者服用后应谨慎观察血糖水平；正在服用抗血栓药物、银杏或维生素E产品的患者应谨慎使用，避免增加出血风险。
双醋瑞因、硫酸软骨素等对OA的临床疗效尚存争议，对于有症状的OA患者可选择性使用。双醋瑞因需要长期治疗（不短于3个月），轻度腹泻是应用该药治疗最常见的不良反应（发生率约7%），一般会在治疗后的前几天出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。硫酸软骨素可减少NSAIDs或其他止痛药的用量，成人每日口服1200mg。
（作者单位：北京清华长庚医院）