TREM2基因研究进展

该基因编码髓样细胞触发受体2,该蛋白是一种跨膜蛋白,在大脑中由小胶质细胞产生,主要调节小胶质细胞的生存和活化。与多囊脂膜骨发育不良伴硬化性白质脑病(Nasu-Hakola Disease, NHD),阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)以及额颞叶痴呆(FTD)等疾病相关。该基因的突变会导致阿尔茨海默病的发病概率提高到正常水平的三倍。

TREM2的配体主要有APOE, HDL, LDL以及Aβ等。而TREM2则与DAP12结合,一旦被配体激活,就会引起DAP12胞内域中ITAM的磷酸化,进而调控细胞的增殖,生存以及炎症等信号通路。

图2. TREM2信号通路。
来源:10.1186/s13024-018-0298-9

已经发现的TREM2突变有67种,其中11种是NHD的病因;有40种与AD有关系,但只有1种是明确病因,8种是风险因子;8种是FTD的病因,3种是风险因子。Q33X是上述疾病共同的致病突变。

图3. TREM2蛋白结构及突变位点。
来源:ALzforum

全长的TREM2经过ADAM剪切为可溶形式后进入细胞间隙,激活小胶质细胞,从而增强细胞的生存能力经过剪切后的;正常功能的TREM2对Aβ的产生也有抑制作用。

图4:可溶性TREM2的功能。
来源:10.3389/fnagi.2019.00328

TREM2基因在人体组织的表达

图5. 人和小鼠TREM2基因mRNA相对表达量(同物种内部比较,小鼠和人之间无可比性)。数据来源:NCBI。

推荐文献:

[1] Gratuze M , Leyns C E G , Holtzman D M . New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease[J]. Molecular Neurodegeneration, 2018, 13(1).

[2] Yingyue Z , Ulland T K , Marco C . TREM2-Dependent Effects on Microglia in Alzheimer's Disease[J]. Frontiers in Aging Neuroence, 2018, 10:202-.

[3] Ulland T K , Colonna M . TREM2 — a key player in microglial biology and Alzheimer disease[J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14.

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