六大类常难治性下呼吸道感染，抗感染药物如何局部治疗？
目前经气道局部应用抗感染药物有抗菌药物β-内酰胺类药物（如氨曲南）、氨基糖苷类药物（如妥布霉素、阿米卡星）、喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）、多黏菌素如甲磺酸盐多黏菌素E及抗真菌药物两性霉素B等，临床可用于全身用药疗效不满意的难治性肺部感染者的治疗，如呼吸机相关性肺炎（VAP）、囊性纤维化（CF）支气管扩张症/非CF支气管扩张症、支气管和肺真菌病、肺移植预防性治疗、非结核分枝杆菌（NTM）肺病、肺孢子菌肺炎（PJP）等。
一．呼吸机相关性肺炎（VAP）
对多重耐药（MDR）革兰阴性杆菌（GNB）所致的VAP，若致病菌仅对氨基糖苷类药物或多黏菌素类药物等抗感染药物敏感，而又因剂量相关的毒性反应无法通过增加药物的全身剂量来达疗效时，可考虑在全身抗感染治疗的基础上辅助性吸入此类抗感染药物。不推荐雾化吸入抗感染药物经验性治疗VAP。硫酸多黏菌素B注射液雾化仅有观察性研究数据，必要时可酌情使用。
推荐药物：妥布霉素雾化吸入，300mg/次，2次/d；阿米卡星雾化吸入，400mg/次，2-3次/d或25mg/（kg·次），1次/d；甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入，1～2 MU/次，2～3次/d；硫酸多黏菌素B雾化吸入2～2.5mg/（kg·d），分2～4次给药，疗程为14d。
二．支气管扩张症
对痰培养铜绿假单胞菌（PA）阳性的稳定期中重度非CF（囊性纤维化）支气管扩张症者，推荐妥布霉素雾化吸入治疗，长期雾化吸入治疗时建议以28d为周期间歇给药。也可应用甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入治疗。暂不推荐使用吸入喹诺酮类药物治疗非CF支气管扩张症。
推荐药物：CF支气管扩张症，妥布霉素吸入溶液雾化吸入300mg/次，2次/d，3～7个周期；妥布霉素浓缩雾化液雾化吸入170mg/次，2次/d；妥布霉素DPI（干粉吸入剂）4吸/次，2次/d。甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入，1～2 MU/次，2次/d；甲磺酸盐多黏菌素E DPI 1.67 MU/次，2次/d。氨曲南吸入剂雾化吸入75mg/次，3次/d。左氧氟沙星吸入溶液雾化吸入240mg/次，2次/d。周期均为28d，即用药28d、停药28d为1周期，总疗程按照推荐周期数或直至无明显获益。
非CF支气管扩张症，妥布霉素雾化吸入300mg/次，2次/d，疗程28d，可延长至6 个月；甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入，1 MU/次，2次/d ，疗程6个月。推荐用于痰培养PA阳性的稳定期中重度支气管扩张症者。长期雾化吸入治疗时建议间歇给药。
三．支气管和肺真菌病
如CPA（慢性肺曲霉病）、IPA（急性侵袭性支气管肺曲霉病）。
①CPA（慢性肺曲霉病）
对系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的CPA者，可考虑腔内注射两性霉素B联合全身治疗。推荐两性霉素B脱氧胆酸盐经支气管镜注入曲霉病灶内，起始剂量5mg，溶于10～20ml 5%葡萄糖溶液，注射3～5min，随后每日25～50mg，根据空腔大小调整注药体积。
陈旧性肺结核、非结核分枝杆菌肺病、支气管扩张、慢阻肺、胸外手术后、糖尿病等者易继发CPA。给予伏立康唑或伊曲康唑口服可控制疾病进展，减少肺组织纤维化，预防咯血。若疾病呈进展性且需长期抗真菌药物治疗者，需监测药物毒性和耐药性。部分患者因肺功能及营养状态差，无法耐受手术，而临床上又反复发热、咯血、影像学病变缓慢进展及肺功能持续恶化者，可经支气管将两性霉素B注入病灶内。经支气管镜肺空洞腔内注射两性霉素 B或联合系统性抗真菌治疗肺曲霉球、肺毛霉病均有成功的个案报道。
②IPA（急性侵袭性支气管肺曲霉病）
对实体器官（肺、心脏）或造血干细胞移植受者、血液系统恶性肿瘤、粒细胞缺乏者，可雾化吸入两性霉素B以预防肺部真菌病。推荐两性霉素B脱氧胆酸盐雾化吸入，用灭菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液，每次5～10mg，2～3次/d。对IPA，目前仅有个案报道提示雾化吸入两性霉素B可用于治疗系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受者。国内无预防适应证，国外权威指南推荐两性霉素B 25mg/d雾化吸入±口服唑类药物，用于预防肺移植、延迟恢复的粒缺者、造血干细胞移植或其他实体器官移植后者的肺真菌病。
雾化吸入两性霉素B注意预防咳嗽和气道痉挛的发生，特别是对慢性气道基础疾病者。
四．肺移植预防性治疗
肺移植因大剂量使用免疫抑制剂、气道的开放、移植肺淋巴循环的破坏、咳嗽反射减弱等原因，易出现呼吸系统感染，是肺移植术后死亡的主要原因之一。
通常1个月内的术后感染以肺炎为主，病原菌主要是GNB如假单胞菌属、革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌等。预防性抗感染药物需覆盖已知或可能的供、受体微生物。如对有支气管扩张症等基础疾病的PA感染高风险者，或支气管肺泡灌洗液培养提示PA者，可雾化吸入妥布霉素、多黏菌素E或氨曲南。对定植有产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌等MDR GNB者，也可雾化吸入敏感的氨基糖苷类药物、甲磺酸盐多黏菌素E等。对有耐药鲍曼不动杆菌定植者，可在全身用药的基础上加用吸入甲磺酸盐多黏菌素E或硫酸多黏菌素B。
真菌感染在移植后2个月内易发生，以曲霉最为常见，其次是念珠菌。吻合口真菌感染会致缝合处裂开或严重出血等。预防性抗真菌治疗常使用吸入两性霉素B和（或）口服有抗菌活性的唑类药物，如雾化吸入两性霉素B或两性霉素B脂质体25mg/d联合伏立康唑或伊曲康唑200mg，口服2次/d，持续3～6个月。
五．NTM（非结核分枝杆菌）肺病
NTM是一种环境中常见的病原体，可致多个脏器的感染，肺部是最常见的受累部位，肺部最常见的NTM包括脓肿分枝杆菌复合体（MABSC）和堪萨斯分枝杆菌，肺部NTM感染常需多种抗感染药物联合长疗程使用。目前用于NTM肺病的吸入药物主要是阿米卡星。在NTM肺病的治疗中，雾化吸入阿米卡星可用于存在全身给药困难者，或需要长期治疗者，及治疗目标是改善临床症状而不是治愈疾病时，还可作为全身抗感染的序贯治疗。
推荐阿米卡星雾化吸入初始剂量为200mg，1次/d，2周后增加到400mg/d，若耐受良好，2周后再增加至600～800mg/d，2次/d；阿米卡星脂质混悬液雾化吸入590mg/次，1次/d。
六．肺孢子菌肺炎（PJP）
吸入喷他脒推荐用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防。使用前建议吸入支气管舒张剂，并戒烟。使用时用6ml灭菌注射用水溶解120～300mg药物，雾化吸入20min，每月1次；或60～150mg/次，每2周1次吸入。
为避免支气管痉挛等不良反应，建议使用喷他脒前使用支气管舒张剂。吸入喷他脒有发生严重不良反应的报道，临床中应谨慎。
【参考文献】
1.成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(4):322-333.