发热那些事儿，临床诊断思维
没有理想，就达不到目的；没有勇敢，就得不到东西。——别林斯基
发热门诊，起源于2003年非典疫情，在抗击新冠病毒的战役中更是发挥极其重要的作用。现在发热门诊已经是医院的常备，也已经融入大众的生活（下图是疫情期间的大致诊断流程）。发热涉及的内容众多而复杂，病因多达200种以上。熟练掌握发热的诊断、鉴别和治疗的人，水平已经达到主治医师；如果还能掌握发热的机制、实验室诊断和前沿进展，绝对是科研达人，可以称为医生科学家了。
如果你正在规培轮转，或者从事临床工作多年，甚至离开临床专心做科研，也一定“发热”这个词一定不会陌生。芒果将从①临床诊断思维；②为什么体温是37℃？③发热到底是怎么回事？④有种病叫发热原因待查；⑤发热时血常规变化；⑥IL-6，如果早点遇到你；⑦CRP，从临床到科研；⑧发热，再烧一会儿？⑨Nature报道不明原因发热新突破；⑩发热相关基因，可以发生信论文吗？可以！等诸多角度，结合临床、科研、教材和指南以及优秀推文等全面总结发热的相关知识。
在病理学中对炎症特点的概述是红、肿、热、痛，诊断学中发热是通常第一个症状。根据第8版诊断学教材，发热是指体温超过正常范围，本质是产热大于散热。正常体温随测量部位、时间、饮食、运动、环境、年龄以及女性生理期等诸多因素而变化。但是，体温波动范围通常不超过1℃（稽留热、弛张热参考依据之一）。
在诊断学教材中，发热的主要机制为：外源性致热原（如细菌内毒素等）和某些体内产物（如抗原抗体复合物）等作用于免疫细胞，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核-巨噬细胞系统，产生内源性致热原，又称白细胞致热源，如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等。这些内源性致热原作用于下丘脑的体温调节中枢，使体温调定点升高；然后机体出现骨骼肌收缩、寒战，产热增加，同时皮肤血管收缩，散热减少，出现发热。
临床上以口腔温度为标准，按热度高低将发热分为低热 (37.3～38℃)、中热 (38.1～39℃)、高热 (39.1～41℃)及超高热 (＞41℃)。
发热持续３周以上，口腔温度至少有３次量出来高于38.3℃（或至少3次体温在1天内波动大于1.2℃），经一周以上完整病史询问、体格检查以及常规实验室检查暂时不能明确诊断者，称为发热原因待查 (FUO, Fever of unknown origin)（果友们记住3331就行了，简单易记）。本次，我们主要讨论发热的临床诊断思维。
病史询问及其要点
1.潜在诱因：发热前2～3周内有无皮肤外伤及疖肿史，现已愈合的皮肤切割伤或疖一般不引起病人注意，但常作为细菌入侵门户，是诊断败血症，尤其是葡萄球菌败血症的重要线索；发热前1~3周内疫区逗留史，如蚊虫叮咬可引起乙型脑炎、疟疾等；发热前1月内血吸虫病疫水接触史，可引起急性血吸虫病。
2.确认发热：是否测量过体温，每天最高和最低体温是多少。
3.升降方式：骤升型发热见于疟疾、急性肾盂肾炎、大叶性肺炎、败血症、输液反应等；缓升型发热见于伤寒初期、结核病、布氏菌病等；骤降型见于疟疾、急性肾盂肾炎、大叶性肺炎、输液反应及服退热药者；渐降型见于伤寒缓解期、风湿热及感染性疾病抗生素治疗有效时；双峰热多见于革兰阴性杆菌败血症。（一般情况下，热型难以记录，发热病人往往伴随症状很多且难以判断主次，需借助辅助检查）。
体格检查要点
1.一般状况及全身皮肤粘膜检查。注意全身营养状况。恶病质提示重症结核、恶性肿瘤；注意有无皮疹及皮疹类型，斑疹见于丹毒、斑疹伤寒；面部蝶形红斑、指端及甲周红斑提示为系统性红斑狼疮；环形红斑见于风湿热；丘疹和斑丘疹见于猩红热、药物疹；玫瑰疹见于伤寒和副伤寒。睑结膜及皮肤少许瘀点，指端、足趾、大小鱼际肌有压痛的Osier小结见于感染性心内膜炎；软腭、腋下条索状或抓痕样出血点，见于流行性出血热。耳郭、跖趾、掌指关节等处结节为尿酸盐沉积形成的痛风石，见于痛风病人；皮肤散在瘀点、瘀斑、紫癜见于再生障碍性贫血、急性白血病及恶性组织细胞病。大片瘀斑提示为弥散性血管内凝血；有皮肤疖肿者要考虑为败血症及脓毒血症。
2.淋巴结检查。注意全身浅表淋巴结有无肿大。局部淋巴结肿大、质软、有压痛，注意其引流区有无炎症；局部淋巴结肿大、质硬、无压痛，可能为肿瘤转移或淋巴瘤。全身淋巴结肿大见于淋巴瘤、急慢性白血病、传染性单核细胞增多症、系统性红斑狼疮等。
3.头颈部检查。结膜充血多见于麻疹、出血热、斑疹伤寒；扁桃体肿大，其上有黄白色渗出物可以拭去，为化脓性扁桃体炎；外耳道流出脓性分泌物为化脓性中耳炎；乳突红肿伴压痛为乳突炎。检查颈部时注意颈部有无阻力，阻力增加或颈项强直提示为脑膜刺激见脑膜炎或脑膜脑炎。
4.心脏检查。心脏扩大和新出现的收缩期杂音提示为风湿热；原有心脏瓣膜病，随访中杂音性质改变，要考虑为感染性心内膜炎。
5.肺部检查。一侧肺局限性叩浊，语颤增强，有湿啰音，提示为大叶性肺炎；下胸部或背部固定或反复出现湿啰音，见于支气管扩张伴继发感染；一侧肺下部叩浊、呼吸音及浯颤减低，提示胸腔积液；大量积液时患侧胸廓饱满，气管移向健侧，在年轻病人中以结核性胸膜炎多见。
6.腹部检查。胆囊点压痛、Murphy征阳性伴皮肤、巩膜黄染，提示为胆囊炎、胆石症发热；中上腹明显压痛，肋腹部皮肤见灰紫色斑 (Grey-Turner征)或脐周皮肤青紫(Cullen 征)，甚至上腹部可扪及肿块见于出血坏死性胰腺炎；右下腹或全腹疼痛伴明显压痛，有时在右下腹或脐周扪及腹块，腹壁或会阴部有瘘管并有粪便与气体排出，全身营养状况较差，可能为克罗恩病 (Crohn病)。肝肿大、质硬、表面有结节或巨块，提示为肝癌发热；肝脾同时肿大，可见于白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、系统性红斑狼疮等；季肋点压痛、肾区叩击痛，提示上尿路感染。
7.四肢与神经系统检查。杵状指(趾)伴发热，可见于肺癌、肺脓肿、支气管扩张、感染性心内膜炎。关节红肿、压痛见于风湿热、红斑狼疮或类风湿性关节炎；克氏征阳性、布氏征阳性等脑膜刺激征，见于中枢神经系统感染。
实验室及辅助检查
1.必须做的检查
（1）血液检查：白细胞计数及分类。白细胞总数及中性粒细胞升高，提示为细菌性感染，也见于某些病毒性感染，如出血热病毒、EB病毒、TTV；白细胞总数减少见于病毒感染 (肝炎病毒、流感病毒等)及疟原虫感染，若同时伴嗜酸粒细胞减少或消失，见于伤寒或副伤寒；嗜酸粒细胞增多见于急性血吸虫感染；分类中有不成熟细胞出现，见于急性白血病、骨髓增生异常综合征；有异常淋巴细胞出现，见于传染性单核细胞增多症；有异常组织细胞出现，见于恶性组织细胞病；若全血细胞减少伴发热，见于急性再生障碍性贫血、急性白细胞不增多性白血病等。（下图转自检验医学网）
（3）放射检查：包括X线胸部摄片，胸部或腹部CT扫描，借以明确胸腹部有无病变及病变性质，如肺炎、肺结核、肺脓肿、胸膜炎、肝脓肿、肝癌、肾癌等，并有助于了解胸腹腔内有无淋巴结肿大。
2.应选择做的检查
（1）疑有败血症 (包括伤寒、副伤寒及感染性心内膜炎)做血培养，必要时骨髓培养。
（2）疑为结核病应做PPD试验、痰结核菌培养及24小时尿浓缩找抗酸杆菌。
1.首先，判断是否为感染性发热？
②如为感染性发热，要分析病原体是什么
③确定感染部位
根据症状、体征及辅助检查来确定感染部位，如发热伴咽痛、扁桃体肿大、白细胞升高为急性化脓性扁桃体炎；发热、咳嗽、胸痛可能为肺炎，摄胸片可明确诊断；发热伴大量脓臭痰提示为肺脓肿；发热伴右上腹痛、黄疸，提示为胆囊炎胆石症；发热伴寒战、尿频、尿急、尿痛、腰痛，结合尿液检查可诊断为急性肾盂肾炎；发热伴咽痛及肝、脾、淋巴结肿大，结合血涂片中有异常淋巴细胞，血嗜异性凝集试验阳性，可诊断为传染性单核细胞增多症；发热伴头痛、恶心、呕吐、意识改变，提示为中枢神经系统感染，如脑炎、脑膜炎、脑型疟疾；发热伴皮疹、关节痛、脾肿大及明显全身毒性症状，提示为败血症，可行血培养、骨髓培养加以确诊。
④关于诊断性治疗
若临床上高度怀疑为某一疾病，但无病原学或组织学证据，可行诊断性治疗。一般应为特异性治疗，如抗结核治疗、抗疟治疗、抗阿米巴治疗。如上纵隔肿块病人不愿开胸活检，可按淋巴瘤治疗，试验性治疗有效，可证实诊断。若病人长期反复高热，高热时伴关节痛、一过性皮疹，但全身状况良好，实验室检查除白细胞升高、血沉增快外，无其他异常。对各种抗生素治疗无效，而试用皮质激素可以退热，缓解病情，则可诊断为变应性亚败血症。
2.其次，判断是否为自身免疫/结缔组织病发热？
自身免疫/结缔组织病是第二位常见发热原因，约占15%～18%，常见疾病有SLE、类风湿性关节炎、风湿热、混合性结缔组织病及各种血管炎。疑为SLE者，应查ANA、抗dsDNA抗体、CH50、C3、C4等；疑为混合性结缔组织病，应查抗RNP抗体；疑为类湿性关节炎，应查RF；疑为风湿热，应查ESR、ASO等。
3.第三，判断是否为肿瘤性发热？
引起发热的血液系统肿瘤有急性白血病、恶性淋巴瘤及恶性组织细胞病，其他发热的实体瘤有肾癌、肝癌、肺癌等。骨髓涂片对白血病有确诊价值，淋巴结活检对诊断淋巴瘤至关重要。血液、骨髓或淋巴结活检找到异常组织细胞或巨多核组织细胞有助于恶性组织细胞病的诊断，胸、腹部CT扫描是筛检其他实体瘤的重要手段。
4.其他发热病因的判断
1．发热病因多由病毒引起（不是细菌哦）。
2．稽留热24h内体温波动范围不超过1℃，常见于大叶性肺炎、伤寒。
3．弛张热24h内体温波动范围超过2℃，常见于败血症、风湿热。
4．发热的体温上升期表现：畏寒、皮肤苍白、皮温下降，可出现寒战。
5．不属于内源性致热原的物质是内毒素。
6．急性肾盂肾炎患者的发热常表现为间歇热。
7．引起机体发热的致热原包括外源性致热原和内源性致热原，内源性致热原也称白细胞致热原，如白介素-1、肿瘤坏死因子、干扰素等。
8．体温调节中枢功能异常导致的发热的特点是高热无汗。
9．发热伴有皮肤黏膜出血、浅表淋巴结肿大，常见于流行性出血热、病毒性肝炎、斑疹伤寒、败血症、急性白血病、重症再生障碍性贫血、恶性组织细胞病。
10．发热伴肝脾大：传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、肝及胆道感染、布氏菌病、疟疾、结缔组织病、白血病、淋巴瘤及黑热病、急性血吸虫病。
11．先发热后昏迷见于流行性乙型脑炎、斑疹伤寒、流行性脑脊髓膜炎、中毒型菌痢、中暑。
12．发热伴黄疸常见于病毒性肝炎、恶性组织细胞病、胆囊炎、化脓性胆管炎、败血症和其他严重感染、急性溶血等。
参考资料（部分内容转载自以下公众号，芒果重新梳理，如有侵权，请联系删除）
医学界呼吸频道，重症医学公众号，发热诊断的临床思维。
检验医学网公众号，发热的实验室检查项目有哪些？
创领基层医疗未来公众号，发热待查的13种可能。
医路奋斗公众号，发热知识干货总结。