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众所周知，炎症反应是一把双刃剑。急性炎症反应有助于损伤修复，对人体健康有益；而长期慢性炎症却会给人体的各种组织器官带来损伤，造成疾病的发生和发展。强直性脊柱炎（AS）是一种自身免疫性疾病，许多临床症状和表现都与慢性炎症相关联，例如腰背痛、晨僵、关节肿痛。反复的炎症还可能引起不可逆的结构性损伤，造成患者活动受限和功能下降。因此，AS治疗的首要任务即为控制炎症、缓解症状，为疾病的远期预后奠定良好基础。白介素-17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，通过复杂的细胞因子网络发挥作用，参与许多炎症性疾病的发病及进展。不少研究证明，IL-17A是AS发生发展的关键因子。它与AS的炎症反应有哪些关联呢？今天，我们来谈一谈IL-17A与炎症的那些事儿，并邀请首都医科大学宣武医院赵义教授进行点评和分享。初步探索：AS患者血液中IL-17A的表达水平升高
IL-17A与多种慢性自身免疫性疾病相关，如类风湿关节炎（RA）、银屑病（PsO）、多发性硬化症。许多研究表明，在人类患者或动物疾病模型的炎症组织部位中，IL-17A表达高度上调，如与健康对照组或骨关节炎患者相比，RA患者滑膜中IL-17A及其受体的表达水平升高[1]；而PsO患者的皮肤活检样本中同样检测到IL-17A的高表达[2]……那么，IL-17A与AS之间的关系又是如何？是否在其病理过程中发挥作用？为此，研究者们对AS患者中辅助性T细胞（Th17）（IL-17A的主要细胞来源）数量以及IL-17A的表达水平进行了检测。结果发现，与健康个体相比，AS患者血液中Th17细胞数量显著增加、IL-17A表达升高，且IL-17A含量与患者疾病活动度BASDAI评分正相关（图1）[3-4]。这说明，促炎细胞因子IL-17A水平的升高可能在AS的炎症反应中具有重要作用。
图1：Th17细胞数量在AS患者血液中显著增加（a），IL-17A含量与AS患者疾病活动度BASDAI评分正相关（b）IL-17A是IL-17家族的主要成员，由Th17及其他多种适应性免疫细胞（CD8+T、TRM细胞等）、固有免疫细胞（γδT细胞、自然杀伤细胞等）等生成或分泌。它通过与相应受体（IL-17RA/RC）结合进行信号转导，介导炎症反应的发生[5]。
炎症反应是一个动态的过程，IL-17A通过多种途径参与炎症的发生与发展：诱导趋化因子表达、招募炎症细胞以及促进细胞因子互作网络的形成：在炎症的早期阶段，中性粒细胞被激活并迁徙到炎症部位，对病原体和损伤组织进行清除，其迁徙过程由趋化刺激因素所调节[6]，IL-17A可通过诱导和吸引中性粒细胞的趋化因子（如IL-8）在炎症的启动中发挥作用；此外，IL-17A还可上调趋化因子CCL20、CCL2和CCL7的表达，招募T细胞和其他免疫细胞，诱导促炎细胞因子微环境的形成，在此环境中，IL-17A可与其他细胞因子（如TNF-α、IL-1、GM-CSF）产生协同作用并加剧炎症[7]。通过信号转导途径调节促炎基因的表达：IL-17A可通过激活NF-κB、MAPK、C/EBP、Jak-STAT以及Jak-PI3K等级联反应或促进mRNAs的稳定性，诱导促炎基因的表达[8]。此外，IL-17A还可介导B细胞的存活、增殖及分化，促进B细胞分化成为产生抗体的浆细胞，进而参与体液免疫[1]。
在不同的细胞组织中，IL-17A可参与不同的炎症反应，导致疾病系统性表现的发生。IL-17A最初在局部产生，通过影响血管、肝脏、心脏和骨骼肌细胞介导全身炎症效应（图4）：在肝脏和血管中，IL-17A可增强趋化因子和IL-6的产生，进而介导急性期蛋白的释放；在心脏和骨骼肌中，IL-17A可诱导炎症和免疫细胞的募集，导致心脏和骨骼肌收缩性及功能缺陷。因此，在炎症性疾病患者中，IL-17A的表达升高将引起全身性表现，如肝病变、心肌病、肌无力等[7]。抑制IL-17A对于缓解全身系统性表现或有一定的帮助。
抑制IL-17A，实现“快、深、广”相结合的高质量控炎效果
在AS的发生发展过程中，IL-17A通过多种途径驱动炎症级联反应，导致炎性损伤及不可逆的结构损伤。靶向IL-17A的治疗方案有助于实现AS的高质量控炎。下面，我们以IL-17A抑制剂司库奇尤单抗为例，剖析抑制IL-17A的治疗方案对AS炎症控制的效果。
IL-17A位于细胞因子网络的较终端，抑制IL-17A可快速、直接地控制相关炎症反应。MEASURE系列研究结果显示，司库奇尤单抗治疗AS患者可快速起效，缓解各类症状体征，如晨僵、背痛、疲劳等，并显著降低疾病活动度（图5-6）[9-10]。
IL-17A居于AS炎症调控网络的核心位置，许多炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-23）通过直接或间接途径调控IL-17A，进而介导炎症反应[1]。抑制IL-17A可深度缓解炎症病理过程，实现疗效的持久稳定。MEASURE 1扩展研究结果表明，司库奇尤单抗治疗可显著提高ASAS 20和ASAS 40应答率，第5年时，78%的患者达到ASAS 20，67%的患者达到ASAS 40（40%改善）[11]，说明AS患者的症状和体征在长期治疗中得到了持续缓解（图7）。
AS是一种以中轴关节病变为主要表现的脊柱关节炎，但许多患者以外周关节受累为首发症状。IL-17A介导全身炎症效应，抑制IL-17A可有效地阻止疾病的系统性损害。无论是中轴还是外周关节症状，司库奇尤单抗都能发挥良好的疗效，改善关节疼痛和肿胀，减少患者残疾的发生（图8）[12]。
图8：司库奇尤单抗治疗16周显著改善外周关节肿胀和压痛
此外，对于AS的特征性表现附着点炎，司库奇尤单抗也有着良好的缓解效果。从分子水平来看，IL-17A是调控附着点炎病理进程的关键细胞因子，附着点附近局部大量的IL-17A可进一步加重附着点炎[13]。司库奇尤单抗通过抑制IL-17A对中轴和外周部位的附着点炎发挥“快速、持久、深度”的缓解效果，让患者全面获益（图9）[14]。
图9：MEASURE1-4汇总分析显示，司库奇尤单抗治疗52周，中轴及外周部位附着点炎完全缓解的患者比例均占60%左右因此，司库奇尤单抗在AS患者症状控制方面的疗效特点可以用“快、深、广”三个字概括，其高质量控炎效果印证了IL-17A在AS炎症反应中的重要作用。炎性反应在AS发生发展过程中有着重要作用，可引发各种疾病症状，甚至造成不可逆的结构损伤。IL-17A可通过不同途径，如调节微环境中的细胞因子、趋化因子、介导信号转导以及促炎基因的表达，募集炎性细胞参与慢性炎症。其靶向制剂司库奇尤单抗通过抑制IL-17A快速地缓解AS各种疾病症状并在长期治疗中维持疗效，实现了高质量的控炎效果。AS的本质是慢性炎症，由炎症引发多种症状表现，如疼痛、晨僵、疲劳。反复的慢性炎症会导致不可逆的结构损伤，给患者造成严重的疾病负担。因此，对于炎症的及早控制和持续控制是AS治疗的首要目标。
IL-17A可通过多种途径介导炎症的发生与发展，是驱动AS慢性炎症的主要效应因子。它可作用于多种下游效应细胞，引发炎症、血管活化、基质破坏等一系列病理反应，促进全身性炎症的发展。研究表明，AS患者血液中IL-17A表达水平显著升高，且与疾病活动度BASDAI评分呈正相关，说明其在AS病理过程发挥了重要作用。因此，IL-17A是治疗AS的关键靶点。
司库奇尤单抗是目前国内唯一一个用于治疗AS的IL-17A抑制剂，具有起效快、疗效持久、作用范围广、使用人群广等特征，可有效控制AS患者炎症及相关症状。此外，对于治疗中的“老大难”问题——附着点炎，司库奇尤单抗也有显著疗效，能够快速有效地缓解不同部位的附着点炎，实现“快、深、广”高质量的控炎效果。
目前，司库奇尤单抗已被纳入最新版国家医保目录，价格大幅度降低，性价比进一步提升。我们期待这个新药物能够带来更优的治疗方案，给患者带来更多获益。
赵义教授
- 主任医师，博士，首都医科大学宣武医院风湿免疫科主任
参考文献：
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