2020肿瘤新药数据卡——维布妥昔单抗
2020年，国家药品监督管理局（NMPA）共批准16种肿瘤新药。基于医药魔方NextPharma数据库、NextMed数据库、2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则及公开信息，医药魔方Med特别推出“肿瘤新药数据卡”，为大家介绍国内上市肿瘤新药的一些关键信息，供大家参考。
维布妥昔单抗
Q1
基本信息
维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）由武田和西雅图遗传学公司共同开发，是由靶向CD30的单克隆抗体Brentuximab和微管破坏剂MMAE通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，该偶联技术为西雅图遗传学公司的专有技术。BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，可以释放MMAE并杀死靶细胞。
作为全球首个、也是目前唯一一个以CD30为靶点的抗体偶联药物（ADC），Adcetris是自1977年以来FDA批准的第一个霍奇金淋巴瘤新药，是FDA批准的第一个专门治疗间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的药物，也是继恩美曲妥珠单抗之后第2个在中国获批的ADC药物。英文商品名为Adcetris，中文商品名为安适利。
Q2
上市背景
淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是70多种不同亚型的“淋巴瘤家族”的统称。目前，淋巴瘤已是中国死亡率最高的十大恶性肿瘤之一。数据显示，中国每年大约有9.3万人被诊断为淋巴瘤，每年有超过5万人死于这种癌症。
疾病图谱
其中，目前国内针对复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤的传统治疗手段较为有限，患者的生存状况不容乐观。数据显示，约40%~64%的系统性间变性大细胞淋巴瘤患者经一线治疗后仍出现复发或进展，且复发后化疗预后情况较差。
Q3
适应症
Adcetris最初于2011年8月19获得FDA批准，目前在全球获批的适应症包括霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤等。
Adcetris在中国获批的适应症为：用于治疗复发性/难治性CD30阳性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）或系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）成人患者。
CD30适应症研发布局
Q4
治疗费用
Adcetris规格为粉针剂50 mg/瓶。根据药品说明书推荐，推荐剂量为 1.8 mg/kg， 30分钟以上静脉输注给药，每3周 1 次。患有复发或难治性cHL 或sALCL 且疾病稳定或改善的患者应至少接受8 个周期和至多 16 个周期（约 1 年）的治疗。
维布妥昔单抗目前在国内的中标中位价格为22000元/50mg，患者每3周静脉注射1.8mg/kg，最多16个周期，则一个普通成年患者（60kg）年使用费用超过70万元。
2019年，Adcetris全球销售额达11.21亿美元（西雅图遗传学公司负责的美国和加拿大销售收入6.28亿美元，武田负责的日本和其他地方销售收入527亿日元）。
日本和其他地方销售收入
Q5
循证数据及核心临床
最初两项Ⅱ期研究SG035-0003和SG035-0004证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。
后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA（329例）进一步证实，患者自体造血干细胞移植（ASCT）后，给予BV 16疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS（42.9 vs. 24.1个月，P=0.0013）。在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。
ALCANZA Ⅲ期研究（131例）结果显示，与经医师选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比，BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）可显著提高患者持续≥4个月的ORR（13% vs. 56%，P<0.000 1），并延长患者的中位PFS（3.5 vs. 16.7个月，P<0.0001）。
北京大学肿瘤医院宋玉琴教授在CSCO2019中表示，维布妥昔单抗中国研究数据显示在其在cHL患者中的总有效率达到70%左右，在sALCL患者中这一数据也是70%左右，虽然CR率与国外数据稍有区别，但也相近。值得强调的是，长期随访的PFS数据也很好。安全性方面与国外报道类似。
此外，BV是近40年来FDA批准的第一个经典型霍奇金淋巴瘤一线疗法，该批准是基于III期ECHELON-1试验数据，Brentuximab vedotin + AVD的疗效优于ABVD。
BV也是FDA批准的第一个外周T细胞淋巴瘤（PTCL）一线疗法。该批准是基于III期ECHELON-2试验数据，brentuximab vedotin + CHP显著优于CHOP。
Adcetris核心临床布局
数据来源：NextClinTrial数据库，仅保留以药品注册，或者以变更指南为目的的关键临床试验；排除低质量的研究者发起研究、或者药企开展的探索性质的早期临床
Q6
指南推荐
抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）
共识建议：对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者，推荐接受BV治疗。sALCL优选BV+CHP方案（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型可考虑选择BV+CHP方案。ECHELON2研究中入选的为≥10% CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前还存在较大争议。
老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗，推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗。
对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ASCT，肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者，行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年，ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外，还可考虑BV+苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。
BV+AVD或达卡巴嗪可作为>60岁Ⅰ～Ⅱ期预后不良或Ⅲ～Ⅳ期CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为>60岁复发难治性CHL患者的可选方案。
Q7
合理用药要点
1. 周围神经病变：维布妥昔单抗治疗可引起感觉和运动性周围神经病变且具有累积效应，可能需要推迟给药或终止治疗。
2. 输注相关反应：单药治疗输液反应发生率为13%，3级事件发生率9.8%。超敏反应发生少见，如发生应立即终止输注并给予相应处理。
3. 血液毒性：每次给药前，应监测全血细胞计数。
4. 肿瘤溶解综合征：肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高，应密切监测并采取适当的措施。
5. 严重皮肤反应：包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。若发生应终止维布妥昔单抗给药，并应提供适当治疗。
6. 肺毒性：包括肺炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），应监测并避免与博来霉素合并使用。
7. 维布妥昔单抗与CYP3A4途径代谢的药物存在相互作用（CYP3A4抑制剂/诱导剂）：如与酮康唑可能会提高中性粒细胞减少症的发生率；利福平对维布妥昔单抗的血浆暴露量没有影响。
8. 重度肾损害患者的毒性增加：主要是其共价耦连的微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）集聚引起，重度肾损害[肌酐清除率（CrCL）＜30ml/分钟]患者避免使用维布妥昔单抗。
附表：2020年NMPA批准的原研抗肿瘤新药