Cancer Cell | 成纤维细胞支持抗肿瘤免疫，单细胞分析发现
撰文：风不止步
IF=31.740
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
Hutton等人使用质谱仪绘制基质细胞图，描述胰腺导管腺癌的间质状态和谱系。CD105（Eng）的表达区分了两种具有不同功能的胰腺成纤维细胞谱系。CD105pos成纤维细胞是肿瘤的容许者，而CD105neg成纤维细胞则以依赖适应性免疫的方式抑制肿瘤的生长。
l 小鼠正常和肿瘤组织中间质基质的质谱分析
l 间质异质性是人类和鼠类组织和肿瘤的一个特征
l CD105的表达区分了两种胰腺成纤维细胞的谱系
l CD105neg胰腺成纤维细胞支持抗肿瘤免疫以控制肿瘤生长
2021年7月22日，英国曼彻斯特癌症研究所的Claus Jorgensen博士等人在《Cancer Cell》上发表了一篇“Single-cell analysis defines a pancreatic fibroblast lineage that supports anti-tumor immunity”的文章。文章利用流式细胞术绘制了18个小鼠组织和5个自发性肿瘤模型的基质组成图，重点是间充质表型。揭示组织和肿瘤间广泛的间质异质性，并确定胰腺导管腺癌间质和免疫细胞亚群之间的协调关系。
成纤维细胞谱系在皮肤的发育、稳态和伤口修复中起着独特的作用，并且特定的成纤维细胞状态越来越被认为是炎症和癌症中免疫细胞功能的调节者。CD105是一种丰富而可靠的EC亚型、周细胞和间充质干细胞的标记物，并且在人前列腺和结直肠癌间质以及健康乳腺组织中也有发现。数据表明，CD105标志着两个胰腺成纤维细胞谱系具有不同的肿瘤允许和限制功能：CD105pos成纤维细胞在体内允许肿瘤生长，而CD105neg成纤维细胞以依赖于功能性适应性免疫的方式限制肿瘤生长。
(图 1. 胰腺癌相关间充质细胞的表型和组成异质性)
在CD105pos和CD105neg成纤维细胞群中，环境调节的信号使成纤维细胞库进一步多样化。例如，CD105pos和CD105neg群体对成纤维细胞调节信号（如LIF、IL-1和TGF-b）的反应不同，apCAF和间皮细胞标记物（MHCII和CD74）主要在CD105neg-CAFs中表达。尽管如此，这两个群体在体内都表达myCAF和iCAF标记物，分离的CD105pos和CD105neg-PaFs在体外可以被诱导表达myCAF和iCAF标记基因。值得注意的是，CD105pos成纤维细胞在转录上对TGF-b1更敏感，并且在CD105posicaf中Eng表达降低。这与scRNA-seq数据一致，该数据显示在Engpos和Engneg亚群中myCAF和iCAF信号基因都有表达。然而，在Engpos亚群中，Eng的表达与已建立的myCAF基因的表达相关。
(图 2. PDA 肿瘤微环境中共同调节的 CAF 和免疫亚群)
检测部分CD105neg-PDA-CAFs中的间皮细胞转录物（Wt1、Msln、Krt8/18、Upk3b）表明CD105neg-CAFs与间皮之间存在发育关系。事实上，间皮细胞在TGF-b的作用下可以具有成纤维细胞的特征。虽然在大肠肿瘤的浸润边缘观察到间皮样细胞，但这种细胞类型仍然是肿瘤中成纤维细胞的一个未被研究的来源。数据表明其与间皮发育相关的成纤维细胞具有本质上不同的功能。未来的谱系追踪研究将需要准确地确定CD105pos和CD105neg成纤维细胞和CAF是否来自组织发育过程中共同或不同的分化层次。
(图 3. 间充质标记表达的表型可塑性)
PDA中观察到的CAF亚群在肿瘤间的显著异质性，加上不同器官肿瘤中CAF亚群的保存率较低，强调了确定不同组织和肿瘤中CAF亚群功能作用的重要性。例如，虽然CD26定义了皮肤中的成纤维细胞谱系，但它在PaFs中是动态调节的。此外，尽管从胰腺和肝脏分离的CD105pos和CD105neg成纤维细胞表现出稳定的CD105表达和保守的基因表达模式，但许多基因仍然以组织特异性的方式表达。
(图4. CD105pos 和 CD105neg PaFs 的差异信号参与)
单细胞技术如MC，已经被用来定义TME中的细胞亚群。尽管细胞群内的丰度和表型可以很容易地在肿瘤和组织间进行比较，但肿瘤和间质细胞可能表现出其释放的差异，并且局部组织结构的细节丢失。因此，需要进一步的原位研究来确定CD105pos和CD105neg-CAFs细胞附近的区域差异。
(图5. CD105neg 成纤维细胞在体内限制肿瘤生长)
确定在肿瘤发展过程中如何绕过原始CD105neg-PaFs的固有肿瘤抑制作用，以及在已建立的肿瘤中CD105neg-CAFs是否也可以调节抗肿瘤免疫是重要的。事实上，CD105pos和CD105neg成纤维细胞之间的平衡可能是PDA局部免疫环境的一个关键决定因素，可用于治疗。然而，CD105pos-CAFs的功能有待进一步研究。具体而言，本研究中使用的单次注射PDA肿瘤细胞系生长活跃，因此对基质支持信号的依赖性很小，这表明共注射成纤维细胞的促肿瘤效应可能无法完全被该模型捕获。
(图6. 在正常和荷瘤组织中鉴定出 CD105pos 和 CD105neg 成纤维细胞)
此外，虽然CD105pos和CD105neg成纤维细胞群在多种肿瘤和正常组织中被鉴定，并且在人体组织中也被保存，但是CD105pos和CD105neg成纤维细胞的肿瘤允许和限制功能是否被广泛保存还需要进一步的研究。目前的表型图谱将加速间充质急需的功能研究，以提高我们对不同组织间共有的成纤维细胞特征的理解，从而提高基质靶向治疗的应用。
教授介绍
Dr Claus Jorgensen
英国曼彻斯特研究所癌症研究中心的Claus Jorgensen 博士和他的团队正在研究胰腺癌细胞对周围健康细胞的反应和交流方式。
Jorgensen 博士对胰腺癌发展时细胞间传递的化学信息特别感兴趣。他希望找出驱动肿瘤生长并帮助癌细胞在全身扩散的关键信号。
研究细胞间通讯在癌症中如何出错可能会导致治疗这种疾病的创新方法。多年来，胰腺癌的存活率几乎没有变化，因此通过这样的研究开发改变游戏规则的新疗法是我们的首要任务之一。
参考文献
1、ColinHutton, Felix Heider. Single-cell analysis defines a pancreatic fibroblastlineage that supports anti-tumor immunity.(2021)