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很多人都出现过口腔溃疡或者破溃，极少部分是白塞病，但是还有一种难治性的反复口腔溃疡糜烂相关的疾病，即副肿瘤性天疱疮（PNP）。该病由Anhalt等在1990年首先报道，是一种罕见的自身免疫性皮肤病，以皮肤黏膜疼痛、糜烂、瘙痒及斑丘疹为特征。以下病例或许可以更好地了解该疾病，一起来看看吧~患者，男，50岁，主因“反复口唇糜烂、生殖器瘙痒、上肢水疱1年余”就诊，患者于1年前无诱因出现口唇糜烂、生殖器瘙痒、上肢水疱，伴疼痛及咳嗽，无咳痰，9个月前曾因反复咳嗽到当地医院就诊，胸部CT提示两肺纹理稍增粗，走向分布无异常，肺实质未见渗出或占位性病变，后纵隔见一团块软组织密度影，范围约4.5cm×5.6cm×6.8cm，边界尚清楚。诊断考虑胸腺瘤并行手术切除，手术切除组织病理提示B2型胸腺瘤。皮疹病理提示：棘细胞间水肿，基底细胞液化，真皮浅层淋巴细胞浸润。外送外周血检查提示抗包斑蛋白EP阳性，抗周斑蛋白PP阳性，抗桥粒斑蛋白Ⅰ、Ⅱ阴性。术后患者咳嗽缓解，仍有口唇糜烂及四肢疱疹，双眼红肿。眼科会诊考虑眼部结膜炎，不排除与原发肿瘤相关的副肿瘤性天疱疮。故患者到风湿科就诊。查体：口腔黏膜及舌面发红伴糜烂（图1A），双手及上肢散发丘疱疹伴结痂（图1B），生殖器糜烂，双眼睑红肿，结膜充血。辅助检查：体液免疫IgG、IgA、补体、血常规、生化均正常；RF、抗CCP抗体、抗核抗体、抗ENA抗体谱、ANCA相关抗体、抗磷脂抗体及自身免疫性肝炎抗体均阴性，血沉65mm/H，C反应蛋白42mg/L。治疗：予沙利度胺、环孢素、甲硝唑及糖皮质激素治疗，患者口唇糜烂及皮损较前好转。
到底PNP是个啥病？怎么会有这么多“可怕”的临床表现，接着往下看哦~PNP是一种罕见的、危及生命的、与肿瘤形成尤其是淋巴增生性肿瘤相关的自身免疫性疾病。口腔黏膜糜烂溃疡及口唇损害往往是PNP最先出现的症状，而且皮损持续伴疼痛明显，全身皮肤呈多形性皮疹。本病好发于中青年，但亦可见于学龄前儿童及老年人，无明显性别差异。1.皮肤黏膜损害：常以口腔黏膜炎为首发症状，表现为广泛、难治性的溃疡、水疱、糜烂等，患者口唇分泌物增加、疼痛，拒食，常见口唇糜烂、渗血、血痂等（图3）；病变部位除口腔黏膜外，亦可累及眼结膜、咽喉部、呼吸道、肛周生殖器等部位。少数患者以皮疹为首发症状（图4），皮损呈多形性，常泛发于头颈部、前胸后背和肢体近端，Martin等将皮疹分为天疱疮、类天疱疮、多形红斑、移植物抗宿主病及扁平苔藓样皮损5种类型，偶见脓疱样及疱疹样天疱疹样改变。皮损随病情加重及缓解动态变化，同一人可见不同类型皮损。掌趾部常可见脱屑、红斑、水疱、溃烂及指甲损害、甲沟炎、甲脱落、甲周红肿等。2.肺部损害：PNP是天疱疮中唯一可累及非复层鳞状上皮组织的一种类型，约30%～40%的病例可出现肺损伤。部分PNP患者以肺部损害为首发症状，闭塞性细支气管炎或Ⅱ型呼吸困难是PNP常见的伴发症状，早期主要临床症状为进行性呼吸困难，但可能胸片无异常，肺功能检测为通气障碍；CT显示存在空气潴留、马赛克征、多发支气管扩张及支气管管壁增厚。3.脱发：有报道部分PNP患者出现脱发症状（图2），表现为斑秃、白癜风等类型。4.神经系统损害：主要临床表现为肌无力等，约占39%，其中诊断为重症肌无力约占35%。5.原发肿瘤：PNP原发肿瘤主要为淋巴细胞增生性肿瘤，少数可见上皮起源和间质来源的肉瘤。既往的国外研究资料显示：163例PNP患者中，原发病比例依次是非霍奇金淋巴瘤（NHL）占38.6%，慢性淋巴细胞白血病和Castleman病均占18.4%，良性胸腺瘤占5.5%（图5）。但是，国内及东南亚最常见原发肿瘤为Castleman瘤，发生率71.0%～85.7%，其次为滤泡树突细胞肉瘤（FDCS）、B细胞性NHL及炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）等，原发肿瘤的不同与PNP预后直接相关。原发肿瘤的部位多位于腹膜后，包括肾上腺区、阑尾区、胰腺旁，其次为纵膈及颈部、锁骨上及腋下等处的浅表淋巴结。针对PNP原发肿瘤常见部位的影像学检查对于早期排查PNP有重要作用。
图2 头部弥漫性脱发，发量稀疏；图3 口唇黏膜糜烂、溃疡，上覆黑色结痂；图4 手背见苔藓样丘疹
PNP的组织病理表现不尽相同，主要取决于活检部位的病损类型，其中3个特征表现为：界面性皮炎，包括基底细胞空泡变性和苔藓样浸润；上皮内棘层松解，可表现基底层或基底层上棘层松解；上皮间散在角质细胞凋亡（图5）。
图4 右后纵隔可见一团块状软组织密度肿块，边界尚清（白色箭头）；图5 腹部皮损组织病理示棘细胞间水肿，广泛基地细胞液化变形，真皮层淋巴细胞浸润为主（HE x 20）
PNP免疫学特点为患者血清中存在plakin家族的多克隆IgG抗体，针对的plakin蛋白抗原包括包斑蛋白EP（envoplakin，210 kd）、周斑蛋白PP（periplakin，190 kd）、桥粒斑蛋白（desmoplakin，DSP）Ⅰ和Ⅱ，其中最特征性和一致性的为EP和PP，可用作PNP确诊。此外，在大多数病例中还包括桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）3和Dsg1。近年来发现PNP患者血清中存在一种抗-α2巨球蛋白样1蛋白（alpha-2-macroglobulin-like-1，A2ML1）抗体。A2ML1是一种蛋白酶抑制剂，在表皮、甲状腺及睾丸中有表达。主要的检测手段有针对皮损部位的直接免疫荧光染色和免疫印迹或免疫共沉淀法，以及针对患者血清的间接免疫荧光染色法。以患者皮损部位组织行直接免疫荧光染色法可见PNP三个主要特点：①IgG或补体C3在表皮细胞间沉积。②IgG/补体C3沿基膜带呈线状或颗粒状沉积。③上述两者情况共存。而免疫印迹或免疫共沉淀检测针对EP、PP蛋白的循环抗体为诊断PNP的金标准。Choi等结合前人总结为以下5个诊断要点：①临床上表现为严重的黏膜受累和多形性皮损；②皮肤和黏膜损害的特征性组织学特点；③直接免疫荧光或间接免疫荧光检测到自身抗体；④免疫印迹或免疫共沉淀检测到抗-plakin或抗-DSG的循环抗体；⑤伴随有相关肿瘤。PNP的治疗包括两个方面，首先是针对原发肿瘤的治疗，争取手术完全切除；另一方面是治疗自身免疫现象，术中及术后给予丙种球蛋白静脉滴注抑制自身抗体的产生，肿瘤切除后再辅以皮质类固醇激素、免疫抑制剂等治疗，皮肤损伤可在数月内恢复。有文献报道PNP患者手术切除肿瘤6~18个月后，皮疹可完全消退，但黏膜损害特别顽固。因此，强调PNP在肿瘤切除后，激素和免疫抑制药物应用需维持很长一段时间，否则容易导致皮疹的反复和加重。PNP是一种重症皮肤病，总体预后较差，如不及时切除肿瘤，病死率高达80%。该病预后差的部分原因与伴发恶性肿瘤有关，然而，PNP相关或治疗过程中产生的并发症如败血症、多器官功能衰竭、胃肠道出血、呼吸衰竭也导致高死亡率。PNP最常见的合并症为闭塞性细支气管炎，O.V.NIKOLSKAIA等报道的28例伴发Castleman病的PNP患者中，有26例并发了闭塞性细支气管炎，22例患者进展为呼吸衰竭并死亡。综上，对于难治性、反复口腔黏膜糜烂应意识到PNP的可能，做到早期诊断及采取相关治疗，以提高诊疗效果。[1]张玉娇,张伟,陆洪光.副肿瘤性天疱疮伴胸腺瘤1例[J].皮肤科学通报,2019,36(01):77-79.[2]吴悠,范媛.副肿瘤性天疱疮的研究进展[J].口腔医学,2016,36(07):645-648.[3]徐雪,陈智勇,王帆,王丹丹,梁军,赵成,冯学兵,张华勇,孙凌云.副肿瘤天疱疮合并Castleman病分析并文献复习[J].南通大学学报(医学版),2018,38(06):425-429.
