乙肝治疗：替诺福韦可能会出现耐药吗？

慢性乙型肝炎折磨着全世界约25亿人，其中大多数生活在亚太地区。慢性乙型肝炎是肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的已知危险因素。

国际指南建议短期使用聚乙二醇干扰素或长期使用第三代口服抗病毒药治疗，如替诺福韦酯（TDF）、TAF或恩替卡韦（ETV）。目前，ETV和TDF的应用最为广泛。

TDF的耐药率低

富马酸替诺福韦二酯对多种HBV基因型（A-H）有效。对拉米夫定耐药的病毒株也有效。一般来说，在治疗初期的慢性乙型肝炎患者中，TDF耐药几率基本为0。

曾有一项研究发现， TDF单药治疗在治疗失败的初期患者中显示出长期（平均23个月）疗效，在整个观察期内，没有任何患者出现病毒突破。但有一例慢性乙型肝炎和肝硬化患者，在TDF和ETV联合治疗抗ETV病毒期间出现病毒突破。这说明可能出现了耐药。

我们知道，耐药和病毒突变相关。已经有研究发现了与拉米夫定、恩替卡韦耐药相关的突变，那么作为耐药率为“0”的替诺福韦和哪些突变有关呢？

恩替卡韦耐药可能替诺福韦也耐药

最近的一份韩国报告显示，两名在接受含TDF方案治疗期间出现病毒突破的患者被发现携带五种逆转录酶（rt）突变（[rt]S106C[C]、rtH126Y[Y]、rtD134E[E]、rtM204I/V和rtL269I[I]），其中C、Y、E和I突变与替诺福韦耐药有关。研究人员报告了这两名患者从入组到2019年9月的临床病程。

2013年4月，这名患者在ETV和TDF联合治疗期间出现病毒突破时，存在4个突变（rtS106C、rtD134N/S[N/S]、rtM204V和rtL269I），此外还有ETV耐药突变（rtL180M和rtS202G）。研究者发现，入组时他就已经存在三种突变（rtS106C、rtD134N和rtL269I）。此外，尽管这名患者在2018年4月从LAM、TDF和ETV转为LAM和TAF联合治疗，但在TAF和LAM治疗期间，HBV DNA水平波动。

通过以上分析可以发现，三种突变加上ETV耐药位点突变（rtL180M、rtM204V和rtS202G）有可能引起替诺福韦耐药性。这提示我们，替诺福韦对ETV耐药病毒的长期治疗有可能导致病毒突破和耐药性，需要仔细随访。

拉米夫定是第一代乙肝抗病毒药物，可以说，这既给了患者希望，又让患者担忧：希望是乙肝战友终于有可以抗病毒的药物了，担忧是拉米夫定的耐药率很高。后来有了耐药率相对更低一些的阿德福韦和替比夫定等。

最后，我们发现了耐药率更低的恩替卡韦和替诺福韦——尤其是替诺福韦，耐药率可以说是几乎不存在。但随着研究的深入，人们发现，对恩替卡韦耐药的患者，如果再发生一些位点的突变，就非常可能对替诺福韦耐药。因此，服用恩替卡韦不管用的病人变为替诺福韦后也要注意随访监测。