全合成｜陈家华、杨震JACS：不对称全合成Pre-schisanartanin C
羟
引言
第一作者是Yan-long Jiang
通讯作者是Jia-Hua Chen（陈家华）教授和Zhen Yang（杨震）教授
Pre-schisanartanin C（前五味子素C）属于五味子三萜家族，具有强大的抗肝炎、抗肿瘤和抗HIV活性
在1的全合成过程中，一个重要的步骤是金催化的1,8-烯炔底物的分子内环丙化，该底物在炔丙基位置有一个仲酯基，以制备双环[6.1.0]壬烷核。通过这些关键步骤，作者完成了Pre-schisanartanin C的对映选择性全合成。
pre-Schisanartanin C是典型的五味子三萜，1是Sun等人于2010年从药用植物五味子中分离得到的
利用核磁共振谱（NMR）确定了1的结构和相对构型；然而，它的绝对构型仍然未知。
迄今为止已报道有化合物3-6的全合成报道。与3-6相比，化合物1中最引人注目的部分是其稀有的、高度取代的双环[6.1.0]壬烷核，在C13上有一个全碳立体中心，在中间的中等环辛烷环上有一个高度不稳定的羟基酮基序。这些独特 的结构特征，使得该化合物合成上极具挑战。
作者一直致力于复杂化合物的全合成研究
对于目标化合物1，进行相应的逆合成解析：
为了完成目标化合物1的全合成，作者需要完成的挑战有：
i)高度功能化的双环[6.1.0]壬烷结构域(即DE环)的立体选择性生成
ii)带有完全功能化呋喃-2(5H)- 1的侧链立体选择性掺入到1的核心
作者设计开发了两条不同的路线，以实现目标化合物核心骨架的构建
根据合成解析，作者开始进行目标化合物的合成。
下图是一代合成路线，完成核心骨架[6.1.0]壬烷结构的构建：
以手性分子(R)-香芹酮7为底物，通过Zercher β-酮酯同系化程序，经历一碳扩环过程，实现环庚酮8的转化
随后，氢氧化锂水解甲酯；在AgOTf催化下，发生内酯化，得到二环内酯9
化合物9上的环酮经过TMSOTf处理，与(CH2OTMS)2反应生成相应的缩酮；随后氧化、TES保护，得到缩酮内酯10
接下来，使用SeO2氧化烯丙基甲基为羟亚甲基、Appel溴化、Pd催化插羰酯化；PPTS作用，脱去缩酮保护基，转化为相应的酮羧乙酯11
随后，Pd催化立体选择性还原，再经过格氏试剂亲核加成，同时发生内酯化，得到三环12
随后，作者使用早期开发的方法，经过四步反应，将三环12转化为氧杂四环13
随后，通过House和Corey改善方法尝试，但是未获成功。再使用Regitz重氮转移反应，半缩酮13经醋酐保护羟基后，LiHMDS处理锂化、CF3CO2CH2CF3活化，再经过TsN3处理，转化为重氮酮酸酯14
铜催化分子内环丙环化，顺利将14转化为环丙环化内酯15
接下来，内酯15经过Weinreb酮合成、Peterson烯烃化、TBAF脱去TES保护基，生成二醇16
接下来，作者使用早期开发的方法，以Dieckmann类型缩合为关键步骤，通过六步反应，将二醇16转化为六环化合物17，构建得到关键的A环
最后，通过立体选择性溴化、氧化，Ley氧化伯醇为醛，完成关键前体18的制备
2017年，作者以18为关键化合物，实现了arisandilactone A的全合成
从市售天然化合物(R)-香芹酮7出发，需要经过长达31步线性步骤，完成关键化合物18的合成。
然而，关于目标化合物1的家族成员，已经有超过20个被分离获得。
因此，有必要开发更为简洁、高效的制备双环[6.1.0]壬烷骨架的方法。
逆合成分析表明，1中的呋喃酮基序可以通过Sharpless不对称二羟基化和分子内内酯化来构建。因此，合成分析可以追溯到中间体G，它可以由中间体H、I和J合成。中间体J是由L和M通过Diels-Alder反应合成的酮酯K的环丙烷扩环衍生而来。
合成开始于酮25和碘化物28的对映选择性合成：
首先，进行5并7元环关键片段的合成
开始关键的步骤，在于对映选择性地进行Diels-Alder反应，合成中间体酮酸酯21。但是，甲基乙烯基酮20作为亲双烯体应用于不对称的Diels-Alder反应具有挑战，因为该分子中酮和酯基会竞争与手性配体进行配位，导致区域选择性差。为了解决这个问题，作者尝试了不同的Lewies酸，发现由Corey恶唑硼啉催化剂衍生得到的配体L，在TESOTf存在下，可以促进二烯19与烯酮20反应，以88%收率和94%的对映选择性获得所需六元环产物21
接下来，经过甲基氯化镁格氏试剂处理，一锅反应将酮酸酯经历格氏反应引入甲基，同时发生酯基水解、内酯化，生成内酯22，收率82%
使用Et2Zn、TFA和CH2I2新制备的试剂ICH2ZnOCOCF3处理内酯22，对环己烯基双键进行环丙烷化；接着，FeCl3辅助氧化碎片化，生成扩环烯酮23
烯酮23经L-Selectride还原后，在与炔醛发生aldol反应，生成的炔醇经PivCl处理，转化为酯25，三步总收率70%
随后，进行碘代物28的制备
从已知的手性二醇26开始，首先使用对氟苄溴保护位阻较小的伯醇；接下来，经NaH处理，使用Sn3SnCH2I对仲醇进行保护，转化得到烯烃27
该化合物经丁基锂处理后，经历一个Wittig-Still重拍反应，生成伯醇，随后在Appel碘化条件下，转化为相应碘化物，得到28
完成片段25和28的构建后，作者开始探索这两个化合物的立体选择性烷基化：
发现，碘代物28经过叔丁基锂处理后，在CeCl3存在时，与酮25可以进行选择性地烷基化，反应获得57%的29a，已经脱去Piv保护的28%的29b。
化合物29无需进一步纯化，使用TBAF处理，再用DIBAL还原，可以高效地得到二醇半缩醛30
使用对氟苄基氯与吡啶处理半缩醛30，可以原位发生消除反应，得到二氢呋喃31；接下来，通过mCPBA处理、水解，可以获得相应对二醇32，C10上引入所需构型对叔醇
随后，通过NIS/TBAI体系，将半缩醛32氧化转化为内酯33；最后，使用二叔丁基硅基对顺式二醇进行保护，获得所需烯炔34，该化合物经过XRD进行结构确证
随后，探索金催化烯炔环化
在无水条件下，使用AuCl处理烯炔34，室温反应七天，获得收率35%的单一构型的立体异构体35，同时还有52%的丙二烯酯36；化合物36在AuCl作用下，经过14天，可以转化得到63%的35，但是仍有27%的36
完成了目标化合物核心骨架构建后，作者开始进行最终目标分子的全合成：
甲基锂处理35，可以脱去Bz基团，再与MeOTf反应，转化为相应的甲基醚37
低温下，DIBAL-H还原内酯37为半缩醛，接着Ac2O与吡啶处理生成乙酸酯，在TMSOTf存在下，与硅基醚38发生立体选择性的Mukaiyama aldol反应，制备得到羧酸酯39
为了在D环上进行羟基酮化，使用四氧化锇处理39，随后再通过Lewis酸辅助羟基酮异构化，生成所需的羟基酮化合物41
使用Raney-Ni还原脱去对氟苄基，再通过TEMPO/PIDA选择性氧化，两步反应76%收率制备得到醛42
接下来，醛42使用碘仿与CrCl2处理，转化为乙烯基碘化合物，随后经过Pd催化Stille反应，以73%收率转化为共轭二烯44
最后，HF/吡啶处理44，发生连续的脱硅基化和内酯化；再使用Sharpless不对称双羟基化，即可完成pre-schisanartanin C的全合成
结论
在1的全合成过程中，一个重要的步骤是金催化的1,8-烯炔底物的分子内环丙环化，该底物在炔丙基位置有一个仲酯基，以制备双环[6.1.0]壬烷核。额外的亮点包括
i)不对称Diels-Alder反应，安装化合物1初始C5立体中心，
ii)序列Pd催化的Stille偶联，区域和立体选择性的Sharpless不对称双羟基化，以及随后的分子内酯化来构建1的侧链