干货 | 关于磷酸氢钙无水物和二水物的性质和在使用过程中的区别
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今天看资料的时候，有个疑问，这两个辅料好像都是日本用的比较多，规格不一样，供应商也有好几家：
大连业建代理的日本富田产品，包括无水和二水的；斯百全的无水和二水的、昌为代理的富克林（日本富士），为喷雾干燥的无水物，适合直压；默克化工也提供无水的，并且 应该有注册号了；JRS也有无水物和二水合物；
今天就来聊聊，下面几个问题：
问题一： 一水和无水的性质差别有哪些？我指的主要是物理性质。你知道这些性质会对产品和工艺造成什么影响吗？
问题二：回答了第一个问题，那么第二个问题是，如何在新药和仿制药中选择型号和规格？你知道哪些品种中用了这些辅料吗？
问题三：你使用过谁家的产品，有对比过不同供应商的性质吗？在实际使用过程中产生了哪些体会（和其他辅料比起来）？
写一点自己的体会：
问题1:暂时只用过无水的，无水的密度和二水的不一样，但是不同厂家的密度也会不一样，粒度不一样。无水的性质比较稳定，无吸湿性所以不用担心会生成水合物，二水的在一定的温湿度下会失水。
问题2：对于新药研发，我觉得可以根据API的性质和工艺来选择型号，如果API对水敏感则最好选择无水的，也可以通过辅料相容性对比哪个更适合，选择成本低的；如果工艺是粉末直压，选择流动性好的型号，如果是湿法或干法制粒，就用粒径小点的。
对于仿制药，一般就是根据原研的处方选择无水或者二水，尽量保持一致，如果稳定性没有问题那就无所谓了，型号的话还是根据工艺来选择。
我目前知道的处方里有磷酸氢钙的有辉瑞的络活喜和伟哥，赛诺菲的DIABETA，辉瑞的盐酸羟嗪片
问题3:目前用过默克和富士的，默克的松密度比较大，将近富士的两倍，富士的流动性很好，是喷雾干燥的球形颗粒，而默克的流动性则要差很多。只用过无水的，发现压片时无水磷酸氢钙可压性非常好，不过压片时有点涩冲。和微晶纤维素相比，微晶比例大时测硬度会层裂，而磷酸氢钙不会，另外压的片子表面比微晶更有光泽，可压性和微晶差不多。
另外相同的处方，默克和富士的无水磷酸氢钙的溶出也有挺大差别。磷酸氢钙在PH6.8的介质用量越多溶出越慢，而其他介质没有明显趋势。
问题一：二水磷酸氢钙微溶于水(100℃，0.25mg/ml)，无水的微溶于水（溶解度0.1m g/ml，25°C），溶于酸，越碱溶的越少。可能会使自制片溶出在酸里较快，稍大ph介质溶出速度慢一点，这种辅料相当于有ph依赖性，用量的差异可能会影响多介质溶出趋势；
问题二：没做过新药，仿制药尽量和参比一致吧，但公司有一个项目，参比说明书上明确写的二水磷酸氢钙，他们项目仍然采用了无水磷酸氢钙，厂家是斯百全，不同厂家还是有些影响吧。
问题三：使用过的连云港德邦精细化工的二水磷酸氢钙，80目，Dv 90 140-150um；湖州展望无水磷酸氢钙，80目，Dv 90 120-130um；湖州展望二水磷酸氢钙 60目；斯百全的二水，80目。工艺上，60目的制粒美观，因为颗粒大，有核心成粒，代价是可压性不如80目的好；现在在做的一个一致性评价项目，参比用了磷酸氢钙，但没说明是无水还是二水，粉末衍射测晶型显示应该是二水（二水有峰无水没峰）。但前期两种都对比了，流动性的话，60目的二水也挺好的啊，80目的也没觉得多差，毕竟是湿法制粒，无水只用过80目的，湿法制粒可压性好，无水二水在溶出时有一个很大的区别就是，采用桨法无水会堆积包埋片芯，二水不会，采用篮法，片崩解后块状物崩散溶出明显比二水缓慢。这一点应该是无水二水的密度、溶解性导致，不知道其他战友有没有这样的使用感受。
我这边有个品种有用二水磷酸氢钙。参比里面是无水磷酸氢钙。用过默克的无水磷酸氢钙，但是感觉那个太细了（具体粒径好像是D90＜50um），压片过程中漏粉严重而且与转台摩擦比较厉害有黑色粉末产生。因为老处方虽然是湿法制粒采用的国产二水，所以新处方粉末直压直接用了国产二水，起初没粉碎，混合均匀性有问题。后来经过粉碎解决了混合均匀性问题。
目前车间放大规模也做了将近8、9批了，生产过程中未出现任何问题。全部国产设备总混压片，压片收率均大于95%，颗粒可压性好然后有3批已经经过了长期2年的稳定性考察质量无问题。也有厂家向我推荐日本富士的那个无水，但是价格相对国产的确实太高了。鉴于目前产品稳定性过程中产品未出现任何质量问题且溶曲也基本上与参比拟合。准备上BE了。
但是公司有另外一个品种采用二水磷酸氢钙确实出现过在稳定性过程中片重减少的现象。一致性评价过程中直接撤掉二水磷酸氢钙了。
无水磷酸氢钙流动性好一些 仔细看颗粒明显一些 吸水失水这个 我没观察过 同比例磷酸氢钙混的粉相对比较坨
使用量提高时都可以把溶出曲线整体向下拉 无水的这点更明显 可能和疏水性及多孔结构有关 观察溶出现象 有时候片子已经完全崩解 但是药物测定峰值要相对靠后 偶尔甚至180min测不到峰值 可能也与这种结构有关
这两者他本身具有研磨的作用（看看家里牙膏配料表） 正如楼上的几个战友提到的 压片时候刮粉和定量的地方高度和松紧有要求 推荐使用塞尺 我一般控制在0.07mm-0.1mm 可以有效避免磨粉和片子黑点
PS：这俩料密度都很大。。。
问题2：我做仿制的。。新药思路不行。。
问题3：
用过国产展望和进口德国JRS的emcompress 有水无水都用过 结合实验感觉和测定结果 国产的效果好一些（很意外） 主要表现在：
国产的粒径较小 国外的粒径相对较大 如图（一行为进口无水 二行国产无水 三行进口有水）：
另外同比例时候 国产的溶出稳定一些 并且相对较慢 进口的溶出略有波动现象 也相对较快
进口JRS肉眼即可观察到颗粒明显大于国产的 偶尔可见较大的颗粒
一个细节：我用国产无水 做一个菱形片 比例提高到约50%左右时 硬度约130N-160N时 测硬度片子是横向水平在中间裂开 对称的 而不是通常的短径竖向或长径竖向裂开
问题一：二水和无水在SEM下所见的晶型不一样，但是摩擦性均较强，所以处方中应注意润滑剂用量，压片时要注意刮料挡板的松紧，否则容易使物料发灰，片子有黑斑。二水磷酸钙在某些条件下不稳定，加速条件下容易失去结晶水。
问题二：接触的新药研发没有使用过这两个辅料，仿制药有使用无水磷酸氢钙。可定中使用作为稳定剂。
问题三：只使用过湖州展望的无水磷酸氢钙。体会是压片一定要注意刮料挡板不能太紧。