加州大学欧文分校的一项新研究发现，一种慢性细胞应激标志物的持续存在，不仅与神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) 相关，也会与亨廷顿舞蹈症 (HD) 的大脑病症相关。慢性细胞应激导致应激颗粒 (SG) 的异常积累，这些颗粒是聚集在细胞中的蛋白质和 RNA 的团块。这项研究发表在《Journal of Clinical Investigation》上，在此之前尚不清楚这些类型的颗粒是否是 HD 的病理特征。HD 是一种遗传性和进行性神经退行性疾病，通常在人生命的黄金时期发作。除了将 SG 识别为 HD 的病理特征外，研究人员还有其他一些发现，比如游离在脑脊液 (CSF) 中并充当大脑细胞之间信息传递系统的细胞外囊泡（EV），可能会改变其他细胞的行为并影响SG颗粒的异常堆积。他们还发现 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP43) 的定位错误，这已成为多种神经退行性疾病的一个关键特征。“这些信息特征是否可以作为 HD 的生物标志物，我们非常感兴趣，并研究了 HD 患者的细胞外囊泡是否包含与健康个体不同的信息。”第一作者 Isabella I. Sanchez 博士说。研究人员发现，HD 患者的脑脊液中，小非编码 RNA (miRNA) 作为携带信息的形式，且主要存在于细胞外囊泡（EV）中。据预测，这种信息确实会改变 SG 形成一些必不可少的蛋白质。他们很快确定了 SG 动力学中的一个关键参与者，即 GTPase 激活蛋白结合蛋白 1 (G3BP1)，作为预测目标。
图：HD 患者脑脊液中的 EVmiRNA 在HD 患者前额叶皮层中靶向的差异表达的 SG 相关 mRNA。(A) 基于 HD 患者前额叶皮层的 RNA 测序数据重叠，识别具有功能相关性可能性的 CSF EV miRNA 的工作流程。(B) 4689 个 CSF EV mRNA 靶标和 464 个哺乳动物 SG 基因的重叠显著高于基于21,000 个以上基因的基因组的预期结果（P < 0.002）。“关于 miRNA 的这一发现非常令人兴奋，因为我们同时开始研究以表征 HD 脑组织中的 SG。在脑组织中很难检测到 SG，恰好我们已经缩小了合适的条件并准备好在 HD 小鼠和 HD 患者大脑中表征 G3BP1标记的SG。” 该研究的通讯作者Leslie M. Thompson 博士说。虽然 SG 形成是一种正常的生理过程，使细胞能够克服压力条件，但 HD 中的 SG 病理可能是由最初起到保护功能的 G3BP1 SG 的积累引起的，但随着时间的推移SG会发展成超稳定的结构。“我们希望我们的发现将为未来的研究提供信息，旨在了解 SG 积累如何影响 HD 进展，以及靶向 SG 病理是否成为HD 的可行治疗途径，”药物科学系教授Robert Spitale 博士说，也是该研究的主要作者之一。与神经退行性疾病相关的慢性细胞应激可导致应激颗粒 (SG) 结构的持续存在。在亨廷顿症 (HD) 中，突变亨廷顿蛋白的慢性表达会产生各种形式的细胞应激，包括未折叠蛋白反应的激活和氧化应激。然而，尚未确定 SG 是否是 HD 神经病理学的特征。研究人员检查了 HD 患者脑脊液 (CSF) 中存在的细胞外囊泡 (EV) 的 miRNA 组成，并表明其靶点 mRNA 的一个子集在前额叶皮层中差异表达。在这些靶点中，一些SG 成分被富集，其中包括G3BP1。研究人员检测了 G3BP1 的定位和水平，发现 R6/2 转基因小鼠的皮层和海马以及 HD 患者大脑的上额叶皮层中 G3BP1 阳性颗粒的密度显著增加。有趣的是， SG 相关TDP43，一种核 RNA/DNA 结合蛋白，被错误定位到 G3BP1 颗粒阳性的 HD 皮质神经元的细胞质中。这些发现表明 G3BP1 SG 动力学可能在 HD 的病理生理学中起作用。参考文献：Huntington’s disease mice and human brain tissue exhibit increased G3BP1 granules and TDP43 mislocalization. J ClinInvest 131(12):e140723.
