FDA 505(b)(2) 改良型新药的申报情况对中药改良型新药的启发思考

FDA 505（b）（2）改良型新药的申报情况 对中药改良型新药的启发思考

来源

中南药学 ，微信来源：凡默谷

作者

孙昱，孙国祥，李焕德国家药品监督管理局药品审评中心沈阳药科大学药学院中南大学湘雅二医院药学部

摘要

本文旨在为鼓励中药改良创新，制订适当简化的技术文件提供参考。结合 FDA 相关指 导原则和近年获批 505（b）（2）新药的实际研究情况，对 505（b）（2）新药申请可能需要的桥 接方法、非临床 / 临床研究进行阐述。FDA 的 3 种新药申报途径 505（j）ANDA、505（b）（2） NDA、505（b）（1）NDA 对应不同的技术要求。我国中药改良型新药类似于 FDA 改良型新药。对于中药改良型新药，建议分情况要求非临床 / 临床研究资料，考虑应用真实世界证据替代部 分非临床的药理学研究（例如主要药效学）、非临床安全性研究以及临床安全性 / 有效性研究 （例如 2 期临床试验）。

关键词

FDA 505（b）（2）；中成药；二次开发；真实世界证据；申报情况；中药改良型新药正文《中共中央国务院关于促进中医药传承创新 发展的意见》[1] 指出“鼓励运用新技术新工艺以 及体现临床应用优势的新剂型改进已上市中药品 种”。结合美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）相关指导原则和近年 获批 505（b）（2）新药的实际研究情况，对 505 （b）（2）新药申请可能需要的桥接方法、非临床 / 临床研究进行阐述，为中药改良型新药相关技术 文件的制订提供参考。1FDA 505（b）（2）新药申请途径的概况FDA《联邦食品、药品和化妆品法》第 505 节描述了三种新药申请途径：① 505（b）（1）新 药申请（NDA），包含安全性和有效性的全面研 究报告；② 505（b）（2）新药申请（NDA），包含 安全性和有效性全面研究报告，但其中至少有一 些批准需要的信息来自申请人未进行的研究，或 申请人未获得研究的参考权；③ 505（j）简化新 药申请（ANDA），包含证明拟申报的药品在活性 成分、剂型、药物强度、给药途径、说明书、质量、 性能特征以及预期用途等方面与先前获批的产品 相同的信息。　　505（b）（2）新药申请途径的优势在于，可以 依靠可公开获得的非临床和临床信息进行药物审 批，并且可以大大减少支持临床试验和新药申请 批准的非临床和临床研究要求。505（b）（2）新药 申请可以应用以下类型的信息：① 已发表的非临 床和临床研究文献。需注意的是，文献需与拟申 报新药关联性强，能提供重要的新药安全性和 / 或有效性信息；② FDA 先前认可的药物的安全 性和 / 或有效性的信息。例如，已上市药品的说 明书。说明书上提供的典型非临床信息通常是生 殖和发育毒性、基因毒性和致癌性研究。认可已 批准的说明书信息是为了鼓励药物研发的创新， 而无需进行重复研究来证明药物的已知知识。　　应用以上信息的前提是，药品必须具有共同 的特征，例如，活性成分、剂型、给药途径、药 物强度。要引用 FDA 对已上市药品的安全性和 / 或有效性的信息，必须在拟申报产品和已上市药 品之间进行桥接。2FDA 505（b）（2）新药申请的情形及相应技术 要求根据 FDA《505（b）（2）节涵盖的申请指南》[2] 整理出以下内容。值得注意的是，该指南草案发 布于 1999 年 12 月，与近年（2012—2016 年）获批 的 505（b）（2）新药的实际要求相比，已有不同。2.1　以生物利用度（BA）/ 生物等效性（BE）研 究为主 　　一般情况下，不需要除 BA 或 BE 研究或有限 的验证性测试数据以外的其他信息。适合与已上市 药品相比变化较小的药物的申报，如变更剂型、变 更药物强度、变更给药途径、替换组合产品中的某 个活性成分（将已获批的组合产品的一种活性成分 变更为先前已获批或未获批的另一种活性成分）。2.2　需证明药物的安全性和有效性 　　某些或所有其他信息可以由文献提供，也可 参考 FDA 过去对已批准药物的安全性和有效性的 研究结果，或可基于申请人进行的研究，或已获 得研究的参考权。适合与已上市药品相比变化较 大的药物的申报，如：① 变更配方（辅料的质量 或数量与已上市药品不同，且超出了适用于 505 （j）新药申请途径的有限的验证性研究的范围）；② 变更给药方案；③ 变更活性成分（例如盐、酯、 络合物、螯合物、包合物、外消旋体或对映异构 体）；④ 新分子实体（例如已上市药品的前药或 活性代谢物）；⑤ 新组合产品（活性成分已单独 获批的新组合产品）；⑥ 新适应证（已上市药品 未获批的适应证）；⑦ 处方药转换为非处方药（将 处方药适应证变更为非处方药适应证）；⑧ 不同 于非处方药专论中描述的产品（例如未被收录的 适应证或新剂型）；⑨ 天然来源或重组的活性成 分（包含源自动物或植物或重组技术的活性成分， 需进行临床研究证明活性成分与已上市药品的活 性成分相同）；⑩ 不具备生物等效性的产品 [ 与 已上市药品生物等效的拟申报药品按照 505（j） 提交申请；与已上市药品相比，吸收率和 / 或吸 收程度超出或不同于 505（j）生物等效性标准的 拟申报药品按照 505（b）（2）提交申请，此类拟申 报药品可能需要进行临床研究 ]。　　可以看到，FDA 对于天然来源的活性成分要 求较高，明确需进行临床研究证明活性成分与已 上市药品的活性成分相同。3FDA 505（b）（2）新药获批回顾性分析3.1 FDA 505（b）（2）申报类型及对应的研究要求 　　Freije 等 [3] 进行了一项为期 5 年（2012 —2016 年）的回顾性分析，回顾了 FDA 网站上提供的已 获批 505（b）（2）新药，其中主要申报类型为 3 类 新剂型（28.6%）、4 类新组合（12.9%）、5 类新配 方或新制造商（43.3%）。1 类新分子实体和 2 类新 活性成分很少见，可能因为此类产品通常以 505 （b）（1）新药申请的形式提交。详见表 1。FDA 制 定的新药注册分类可参考《NDA 分类代码》[4]；表 1 中的比例是指，每项试验要求提交的产品数 / 该 类获批产品总数，例如在获批的20个速释产品中， 有 1 个产品需提交临床前试验数据，比例为 5%。

从表 1 可知：① 对于已上市口服固定剂量组 合产品的新剂型或新配方申请，全部提供了单剂 量 BA/BE、食物效应的研究数据，且无一产品获 得体内 BA/BE 豁免；66% 的产品提供了药物相 互作用的研究数据，而该项研究在表格其他类型 的申请中均未提供；94% 的产品提供了安全性 / 有效性数据，对比表格中其他类型的申请可知， FDA 对已上市口服固定剂量组合产品申请新剂型 或新配方的安全性 / 有效性要求较高。② 对于口 服制剂申报新剂型或新配方，大部分提交了单剂 量 BA/BE 和食物效应研究数据，其中缓释和迟 释产品还可能需要提供多剂量 BA/BE 和 / 或体外 乙醇剂量倾卸研究数据。③ 对于胃肠外制剂申报 新剂型或新配方，FDA 的要求较低，除了 66% 提供了单剂量 BA/BE 研究数据以外，可能无需 提供非临床或临床研究资料。④ 辅料变更。对于 辅料变更的临床前研究要求较高，大部分无需提 供 BA/BE、非临床或临床研究资料。3.2 FDA 505（b）（2）新药的桥接方法通常，桥接通过生成临床比较生物利用度数 据来完成；但是，有时还需要非临床比较生物利 用度和 / 或分布数据。Freije 等 [3] 总结的桥接方法 详见表 2。

由表 2 可知，505（b）（2）新药主要的桥接 方法为单剂量 BA/BE 研究，另有少量的临床前、 PK/PD、剂量比例研究。3.3 FDA 505（b）（2）新药需进行临床有效性 / 安全性研究的情况 　在回顾性分析中，除了胃肠外制剂无需提供 临床安全性 / 有效性研究资料，其他均有需要提 供的情况。其中大部分的固定剂量组合产品和迟 释产品需提供临床安全性 / 有效性研究资料，对 缓释产品、新药物强度及新给药途径的新药申报 的临床安全性 / 有效性研究也有一定要求。Freije 等 [3] 总结的需进行临床有效性 / 安全性研究的情 况见表 3。

从表 3 可知，口服固定剂量组合产品占比可 达 24%（16% ＋ 8%），另外还有新适应证、新给 药途径或新配方、特殊人群（儿童用药）等，这 几类 505（b）（2）新药申报需进行临床有效性 / 安 全性研究的可能性较大。4FDA 505（b）（2）新药的非临床研究要求对于 505（b）（2）新药申请，非临床研究的侧重点有：① 填补可能存在的非临床数据空白（例 如，已上市药品是较旧的药物并且不满足 ICH M3 的所有要求）；② 证明新药与已上市药品之间任 何差异的安全性（例如，证明新给药途径的局部 安全性）；③ 证明辅料的安全性；④ 合格的杂质 和降解物。505（b）（2）新药的非临床研究与药品 性质高度相关，因此，是否需要进行非临床实验 以及可能需要进行的研究数量和类型涉及许多因 素。关于非临床研究的一般信息可参考 FDA 发布 的指导文件《重新配方和改给药途径产品的非临 床安全性评估》[5]。　　对于大多数 505（b）（2）新药申请，与已上市 药品有差异（例如原料药的盐形式不同、临床适 应证不同、辅料不同、给药途径不同、给药时间 或给药频率改变等），必须生成或引用非临床和 / 或临床数据以支持 505（b）（2）新药申请。根据文 献 [3，6]，分别总结了变更原料药、辅料或给药途 径等相关的非临床研究要求和示例（见表 4 ～ 5）。

由表 4 可知，FDA 侧重于从是否有可用的人 用经验 / 临床经验，判断是否需要进行非临床安 全性研究。由表 5 可知，FDA 根据药品在各方面变更程 度的不同，对非临床研究的要求也不同，对于需 要提供非临床研究资料的，要求申请人进行有针 对性的非临床研究。5FDA 505（b）（1）、505（b）（2）和 505（j）申 报途径的比较根据文献 [6] 分析了 3 种申报途径的非临床研 究要求的异同。可以看到 505（j）ANDA 非临床 研究基本不做要求，505（b）（2）NDA 的非临床 研究视具体情况而定，505（b）（1）NDA 需提供 大部分的非临床研究资料，见表 6。

根据文献 [7]，对 3 种新药申请途径进行了药 物经济学方面的比较。3 种新药申报途径中，FDA  505（b）（2）与 505（b）（1）的市场独占期基本一 致，风险和投资回报率处于中间水平，详见表 7。

6中药改良型新药的相关思考FDA 根据拟申报产品与已上市药品的不同程 度的变更情况对应不同的申报途径，变更较少的 属于仿制药范畴，应用 505（j）ANDA 途径；变更较大的属于改良型新药范畴，应用 505（b）（2） NDA 途径；与已上市药品相关性较小的属于新 药范畴，应用 505（b）（1）NDA 途径。3 种新药 申报途径对应不同的技术要求。我国中药改良型 新药类似于 FDA 改良型新药范畴，目前对于中 药改良型新药正在制定相应的技术文件。对 FDA 的 3 种新药申请途径的分析，有以下几点体会：6.1 FDA 的某些技术要求不适用于中药改良型新药 　　FDA 对于天然来源的活性成分、已上市口服 固定剂量组合产品申请新剂型或新配方的要求较 高，均需提供临床安全性 / 有效性数据。对已上 市口服固定剂量组合产品申请新剂型或新配方还 要求单剂量 BA/BE、食物效应研究。这可能也是 FDA 对药用物质为混合物的产品制订的技术壁垒。FDA 对植物药或固定剂量组合产品的技术要 求并不适用于我国鼓励中药新药研发或中药改良 创新的现状。考虑到现代科学技术的可行性，对 于中药复方制剂而言，以下研究略有难度：单剂 量或多剂量 BA/BE、PK/PD、食物效应、药物相 互作用等。由于无法提供临床或非临床比较的生 物利用度数据，中药改良型新药与已上市药品的 桥接存在困难，不建议对桥接做硬性规定。6.2　分情况要求非临床 / 临床研究资料6.2.1　非临床的药理学研究　对于 FDA 505（b） （2）改良型新药，通常无需提交主要药效学研究 资料，如涉及新适应证、特殊用药人群（儿童）、 新给药途径可能需要提交主要药效学研究资料。6.2.2　非临床安全性研究　改变给药途径，或外 用产品增加促渗剂，或持续用药时间由短期使用 变为长期使用，或剂量、给药方案变化，可能需要提供有针对性的非临床安全性研究资料。通常 不需要提供急性毒性试验数据。 6.2.3　临床安全性 / 有效性研究　新适应证、特 殊用药人群（儿童）、新给药途径可能需要进行临 床研究。 6.3　真实世界证据的应用 　　FDA 侧重于从是否有可用的人用经验 / 临床 经验，判断是否需要进行非临床安全性研究。对 于中药改良型新药，很多情况是具有人用经验， 因此可考虑用真实世界证据替代非临床的药理学 研究（例如主要药效学）、非临床安全性研究以及 临床安全性 / 有效性研究（例如 2 期临床试验）。 6.4　建议 　　建议中药改良型新药增加中药指纹图谱控制技术，将改良产品的药效物质与原产品进行相应对 比，在进行主要活性化合物的 PK/PD 分析时最好 与原产品进行比较分析。通过对质量标准建立标准 制剂控制模式，使用定量指纹图谱监控主要药效物 质从原料、中间体到成品的转移，固体制剂建议结 合溶出度控制产品质量的均一性和稳定性 [8-12]。　　本文对中药改良型新药进行了初步探讨，尚需更多的学者和业界专家关注并参与研究此项工 作。本文仅代表作者个人学术观点，作为研究素 材供交流探讨，不足之处敬请同仁指正。

参考文献

详见 中南药学