综述 | J. Hepatol.: 肠道微生物作用于免疫代谢
编译：西西，编辑：Emma、江舜尧。
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肠道微生物与免疫系统功能关系密切。免疫细胞中的代谢过程的调控对免疫稳态的维持与免疫发病过程的发生至关重要。肠道微生物尤其通过短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物等代谢产物参与免疫代谢过程。本文介绍了免疫代谢的概念，包括上皮细胞在内的免疫细胞与不同代谢途径之间的联系，免疫代谢在感染和炎症性肠病中的发展结局，通过阐述肠道微生物-免疫-代谢之间的关联性与其在生理和病理状态的影响，总结归纳了宿主-微生物互作的可能机制。最后，促进能产生有益代谢物的微生物，以及直接补充缺失的代谢物，抑制过度激活的通路，将成为精确调节宿主-微生物之间互作的新途径，为感染性疾病，炎症性肠病的治疗提供新思路。
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内容
1. 引入
代谢包括在生理或病理过程中维持细胞生存的机制。更广泛地说，代谢和能量相关；是对代谢底物的消耗，尤其是葡萄糖，脂肪酸和氨基酸；是维持细胞内稳态的合成代谢与分解代谢的平衡。代谢受生活方式和饮食习惯影响，有研究报导营养不良的人群中感染率提高，而在发达国家中的营养过剩的人群中代谢综合征相关的疾病盛行。在2002年，CD28的激活和T细胞糖酵解的联系被发现，使得免疫代谢作为代谢领域的新分支闪亮登场。这个领域专注于免疫细胞对代谢的影响，也对免疫细胞在稳态和病理过程中的代谢需求颇为关心。
微生物是一个主要的免疫促成者，促进多种过程的发展，维持稳态，对病原体做出反应。虽然人体微生物由定植在不同微环境（如肺，皮肤，口腔和阴道）的多种微生物群组成，大多数研究是研究消化道的微生物。它包含了将近100万亿个微生物和15万种微生物基因组。肠道微生物包括细菌，真菌，病毒和原生生物，这些微生物进化了几百万年，与它们的宿主共生。肠道微生物参与免疫和代谢的调节。来源于微生物的分子，无论它是由微生物产生，还是经由微生物转化后的，确实能对免疫细胞产生重要影响。如果肠道微生物在生理过程中扮演重要的角色，那么它的组成或功能的改变就会导致或者促进疾病的发生。微生物对免疫的全面作用已经被广泛述评。在此，我们特别讨论肠道微生物对免疫代谢的作用，准确地说，在健康状态和有发展为疾病可能的过程中，肠道微生物对免疫细胞内的代谢影响。
2. 免疫代谢：促进免疫力的能量体系
免疫系统发展/激活通常包括大量基因表达的变化，如大量的细胞因子，脂质介质和组织重构酶，大量基因的变化导致新功能的产生，使得细胞能穿过组织，或者使细胞分裂。免疫细胞其它细胞用共同的产能通路产能，确保细胞功能的正常运作。免疫代谢的主要代谢通路有糖酵解，三羧酸循环，磷酸戊糖途径，脂肪酸氧化，脂肪酸合成和氨基酸代谢。在所有的微生物影响的免疫细胞的代谢通路中，我们特别讨论短链脂肪酸的产生，色氨酸代谢，脂质代谢和胆汁酸转化。我们在这里展示的是我们讨论的主要作用，在这里为读者列举出针对这个话题可以延伸阅读的文献。
糖酵解是相对产能功能不强的途径，一分子葡萄糖的降解只产生两个分子的ATP。然而，这个过程产生的中间产物可作为其它生化途径的底物，包括磷酸戊糖途径，氨基酸和脂肪酸代谢通路。糖酵解可被迅速激活，与如T细胞的细胞增殖密切相关。
三羧酸循环在真核生物中发生在线粒体，是产能的重要途径。它的初始底物是乙酰CoA，其由糖酵解末或脂肪酸氧化过程中丙酮酸氧化脱羧产生。在三羧酸循环中，1分子葡萄糖能产生将近30个分子的ATP，并消耗在线粒体中氧化磷酸化产生的NADH和FADH2。
脂肪酸合成在细胞膜的生物合成，能量储存，信号分子的产生中不可或缺。这个通路依赖于mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）信号通路，主要利用乙酰CoA和其它由糖酵解，三羧酸循环和磷酸戊糖途径提供的分子。β氧化是脂肪酸降解的主要代谢通路。此过程产生乙酰CoA，NADH和FADH2，然后通过三羧酸循环和氧化磷酸化产生大量能量。胆固醇是一个重要的许多生物分子的前体，包括甾体类激素，维生素D，氧化性固醇和胆汁酸。胆汁酸由胆固醇氧化产生。这些分子是共代谢的典型例子，它们分别由肝脏代谢为初级胆汁酸和结合胆汁酸，通过胆管进入小肠后由微生物的酶转化为非结合的次级胆汁酸，大多数胆汁酸由末端回肠吸收后入回到肝脏，完成它们的肠-肝循环。胆汁酸除了促进脂肪消化，还作为信号分子通过多层生物膜和核受体（如G蛋白偶联的胆汁酸受体5 TGR5，法尼氏受体 FXR，和维生素D受体 VDR）影响多种免疫细胞。
氨基酸不仅仅是组成蛋白质的基本单元，有些氨基酸还是生物活性分子的前体，维持信号通路和代谢。谷氨酰胺和天冬酰胺参与核苷酸的合成，谷氨酰胺也能促进三羧酸循环产能，或者作为脂肪酸合成的底物。其它氨基酸的代谢产物，如精氨酸和色氨酸参与细胞生长和增殖过程，比如，色氨酸可通过3种代谢途径被代谢为具有大量活性的分子：犬尿氨酸途径，五羟色胺途径和吲哚途径。前两个途径发生在哺乳动物中，最后一个通路发生在肠道微生物中，产生具有免疫调节作用的芳香烃受体（AhR）激动剂。肠嗜铬细胞产生五羟色胺的过程受肠道微生物的影响。它是一个免疫直接调节因子，其有7种受体异构体表达在在免疫和非免疫细胞。
3. 微生物在免疫细胞代谢中的关键作用
最近的几个研究强调了特异的免疫细胞类型中肠道微生物对免疫代谢调控的新机制。（图 1）
图1 肠道微生物群对免疫代谢的影响
在上皮细胞中，丁酸转化为丁酸CoA后，扩散入线粒体，经过β氧化后进入三羧酸循环和氧化磷酸化过程产能。丁酸也通过抑制HDAC抑制IDO1。在肠嗜铬细胞中，色氨酸代谢物五羟色胺的过程由丁酸，丙酸和胆汁酸促进。五羟色胺在丁酸的刺激下转化为5-HIAA，5-HIAA结合Breg细胞的AhR受体，产生抑制效应。短链脂肪酸增加B细胞的糖酵解和mTOR活性，短链脂肪酸中的乙酰CoA也是脂肪酸合成和β氧化的底物，其对抗体产生至关重要。在记忆T细胞中，丁酸激活β氧化，而由乙酸产生的乙酰CoA通过乙酰化GAPDH促进糖酵解。在效应T细胞中，次级胆汁酸即isoallo石胆酸促进线粒体氧化磷酸化产生线粒体ROS，通过转录区域的组蛋白乙酰化上调FOXP3，导致Treg细胞分化。另一种次级胆汁酸即3-oxo石胆酸，直接与RORγt作用，抑制Th17细胞分化。戊酸促进糖酵解及mTOR活性，产生乙酰CoA促进组蛋白乙酰基转移酶活性，产生IL-10。短链脂肪酸也通过增强糖酵解，氧化磷酸化和线粒体质量增强CD8+效应T细胞功能。在巨噬细胞中，丁酸促进氧化磷酸化激活，增加抗炎M2表型。减少丁酸的产生增加肠道巨噬细胞向促炎方向极化，导致广泛的免疫失调。在M1巨噬细胞中，三羧酸循环被破坏，琥珀酸和衣康酸聚集，以糖酵解产能为主。琥珀酸的聚集促进线粒体ROS产生，进而产生IL-1β。衣康酸表现为免疫调节作用，抵抗微生物。在ILC3中，肠道微生物影响生理节律基因的表达，促进STAT3磷酸化，调节脂肪酸转运至肠上皮细胞中。琥珀酸在肠道中由原生生物和特定的细菌产生，通过非直接的对Tuft细胞和IL-25的作用促进ILC2分泌IL-13。
3.1上皮细胞
胃肠道上皮高度参与宿主-微生物相互作用过程，是免疫反应的第一道防线，肠上皮细胞如今也被列入免疫细胞行列。肠上皮细胞的能量代谢，尤其是结肠中，大部分依赖于肠道微生物。在生命早期，在适应性免疫系统成熟前，种属不明的微生物来源的分子通过依赖于IL-22和IL-23的STAT3磷酸化激活上皮内淋巴细胞（IELs）和ILC3。没有适应性免疫时，IL-23-ILC3-IL-22-IEC环路使其被肠道微生物控制，但是过度激活的IL-22产生导致脂质代谢异常，降低了脂质转运体的表达（如CD36，Fabp1/2），降低甘油三酯和游离脂肪酸在血清中的含量。在无菌小鼠中，肠细胞处于能量剥夺状态，三羧酸循环，β氧化和丙酮酸脱氢酶复合体中的酶活性降低。自噬由能量应激诱导产生，维持肠细胞的稳态。肠道微生 物产生的短链脂肪酸中的丁酸是肠细胞的唯一碳源。在转化为丁酰CoA后，它资源扩散入线粒体，经过β氧化后，参与三羧酸循环和氧化磷酸化过程以产能，抑制自噬激活。肠上皮大部分暴露于肠道微生物，其产生粘液和抗菌肽以与微生物保持安全距离。丁酸同样通过下调人肠上皮细胞中IDO1表达和犬尿氨酸途径促进肠稳态，其机制包括减少信号转导和激活转录因子（STAT）1和抑制HDAC（组蛋白去乙酰化酶）。
所有的肠上皮细胞中，肠嗜铬细胞负责产生五羟色胺，对免疫细胞影响重大。五羟色胺在肠道中的产生主要由肠道微生物调节，部分由产芽孢菌代谢物调节，其机制尚未明确，但有研究表明，短链脂肪酸（丁酸和戊酸）及乙酰次级胆汁酸（如由微生物将胆酸生物转换成的脱氧胆酸）可上调TpH1（五羟色胺合成的限速酶）表达。即便是需要进一步研究，这些数据表明，调节肠道微生物的组成或直接管理微生物代谢产物，在治疗的角度看，可以控制五羟色胺的产生。
3.2 巨噬细胞
巨噬细胞存在于免疫反应的一线，但也感知微生物，对微生物做出反应，控制微生物，避免激发灾难性的炎症反应。在病理反应过程中，巨噬细胞的代谢谱随其功能变化而不同。在促炎的M1巨噬细胞中，三羧酸循环被破坏，导致琥珀酸和衣康酸聚集，代谢转换至糖酵解过程。衣康酸在免疫代谢中起到重要作用，表现为免疫调节作用和抗菌作用。这个过程也伴随琥珀酸的聚集，它通过阻断琥珀酸脱氢酶的活性抑制琥珀酸的氧化。琥珀酸通过氧化产生线粒体ROS，产生IL-1β表现出促炎作用。相反，M2巨噬细胞有完整的三羧酸循环，主要依赖氧化磷酸化。肠道微生物调节这一过程，尤其通过短链脂肪酸。丁酸，而不是乙酸或戊酸，重编程巨噬细胞代谢向氧化磷酸化和脂质代谢发展，导致抗炎的M2表型。更细节的机制未明了，但包括氧化磷酸化相关基因的上调（如线粒体ATP合成酶，NADH脱氢酶）和脂质代谢（如脂蛋白脂肪酶）通路。作为例证，抗生素减少丁酸的产生，促进肠道巨噬细胞向促炎方向极化，导致广泛的免疫反应紊乱。这项证据为关联抗生素摄入与炎症性代谢病提供依据。
3.3 固有淋巴细胞
通过细胞膜上表达的特定标记物，转录因子和细胞因子，固有淋巴细胞（ILCs）可被分为不同的类型。ILCs被激活后，其细胞的能量代谢显著改变以适应其新的功能。转录组分析表明，ILC1的mTOR通路被激活，ILC2依赖于神经鞘脂和氨基酸代谢，ILC3则以糖酵解为主。而抗生素的使用则显著改变了ILC1, ILC2, ILC3的转录图谱，故而肠道微生物能显著影响ILC的功能。ILC3是ILC在消化道中存在的主要类型，这些细胞表达RORγt，可产生IL-17和IL-22，是炎症、感染、微生物组成和代谢的重要调控者。ILC3的肠上皮防御等功能取决于由节律调控子ARNTL（类芳香烃受体核转运子）介导的生理节律信号通路。昼夜循环是这个过程中的关键因素，而以前肠道微生物被认为对昼夜节律有一定影响，现也被也被证实影响ILC3调节生理节律信号通路的过程。这个信号回路将肠道微生物，ILC3和肠上皮时钟联系起来，同时参与局部和系统的脂质代谢调节。
肠道微生物产生的丁酸调控ILC2的功能，抑制其无限制的激活，减轻肺炎和哮喘。其机制尚未明确，然而细胞内代谢是由线粒体ROS的含量变化和丁酸的糖酵解支持的。并且，相比葡萄糖，ILC2更倾向于利用脂肪酸以在感染或营养应激的情况下维持功能，这表明丁酸可能直接促进三羧酸循环。琥珀酸由消化道中的原生生物及特定的细菌产生，通过非直接的对Tuft细胞和IL-25的作用促进ILC2分泌IL-13，其它作用及其对ILC2直接的影响有待探索。
3.4 T细胞
T细胞代谢可塑性对维持永久活跃的免疫环境不可或缺，肠道微生物通过ROS, 短链脂肪酸和胆汁酸产生和REDOX信号修饰积极参与这一过程。效应和记忆T细胞的功能不同，其代谢也不同。在效应T细胞中以缺氧的糖酵解为主，而记忆T细胞的代谢以脂肪酸氧化和氧化磷酸化为主。通过观察线粒体活性可加以区分，记忆T细胞中线粒体是融合的，而效应T细胞的线粒体是点状的。此外，线粒体主要通过产生ROS激活T细胞，T细胞通过CD3的激活诱导钙离子内流，促进了乳酸脱氢酶和三羧酸循环中酶的功能。T细胞的激活需要三羧酸循环激活线粒体电子传递链产生ROS。ROS协同钙离子内流诱发IL-2的表达可能是依赖于NF-κB和AP-1通路的。
微生物产生的短链脂肪酸通过调节细胞代谢促进CD8+T细胞的作用。短链脂肪酸由微生物代谢膳食纤维的过程中产生，在CD8+T细胞中促进氧化磷酸化和线粒体质量，也增加其糖酵解能力。其机制未能充分阐明，但是已证实部分改变依赖于GPR41的激活。此外，短链脂肪酸能扩散到细胞膜作为脂肪酸氧化的底物，产生乙酰CoA促进三羧酸循环，进而促进氧化磷酸化。在激活的CD8+T细胞中，短链脂肪酸、部分丁酸促进脂肪酸的摄入和氧化，使得代谢途径由糖酵解转变为三羧酸循环，通过脂肪酸的分解代谢和利用谷氨酰胺促进氧化磷酸化。记忆T细胞的分化离不开丁酸诱导的细胞代谢转变。
在应激状态，乙酰CoA水解为乙酸，大量的乙酸释放入细胞外间隙。CD8+记忆T细胞摄入的乙酸扩充了乙酰CoA池，促进三羧酸循环，增加ATP柠檬酸裂解酶的活性，触发了GADPH（甘油醛-3-磷酸脱氢酶，糖酵解的关键酶）的乙酰化。糖酵解的迅速激活使得CD8+记忆T细胞迅速恢复能力，虽然这个现象被描述为宿主细胞来源的乙酸，它们很有可能，至少在消化道中，被肠道微生物产生的大量乙酸触发。
短链脂肪酸对CD4+T细胞影响同样重大，尤其是Th17, Th1和调节性T细胞的产生。其机制包括抑制组蛋白乙酰化，调节mTOR通路（一个主要的细胞生长和代谢的调节子）。戊酸是微生物产生的一种短链脂肪酸，其通过为组蛋白乙酰基转移酶提供额外的乙酰CoA，促进糖酵解，提高mTOR活性，以促进抗炎细胞因子IL-10的产生。两种机制均表明短链脂肪酸激活mTOR（图2）。短链脂肪酸通过作用于产能通路，诱导ATP的产生和AMP的清除，前者抑制后者激活AMP-激活蛋白激酶（AMPK），最终AMPK对mTOR抑制活性被抑制，导致mTOR激活。第二个潜在机制是短链脂肪酸对组蛋白乙酰化的抑制活性。短链脂肪酸和P300/CBP（E1A结合蛋白 p300/CREB结合蛋白）促进S6K1（核糖体蛋白S6激酶β-1）的乙酰化，后者是mTOR的下游靶点，导致通路的持续激活。另一个复杂的问题最近被指出，即短链脂肪酸对T细胞代谢的效应取决于炎症环境。
胆汁酸也影响T细胞。一种石胆酸（LCA）的衍生物3-oxoLCA通过直接作用于转录因子RORγt抑制Th17的分化，相反地，另一种LCA衍生物即isoalloLCA促进Treg细胞的分化。其机制包括促进氧化磷酸化和线粒体ROS的产生，通过增加Foxp3启动子组蛋白（H3K27）乙酰化的水平，增加FOXP3的表达。在结肠中，胆汁酸通过胆汁酸受体Breg调控RORγ+Treg细胞的功能，这对维持结肠稳态尤为重要。
图2 短链脂肪酸激活mTOR通路的机制。
（A）短链脂肪酸通过作用于能量代谢通路，诱导ATP的产生和AMP的清除，前者抑制后者激活AMP-激活蛋白激酶（AMPK）。最终AMPK对mTOR抑制活性被抑制，导致mTOR激活。（B）短链脂肪酸和P300/CBP（E1A结合蛋白 p300/CREB结合蛋白）促进S6K1（核糖体蛋白S6激酶β-1）的乙酰化，后者是mTOR的下游靶点，导致通路的持续激活，同时激活核糖体蛋白S6（RPS6）磷酸化，抑制翻译起始因子4E结合蛋白（4EBP）磷酸化。ULK1, Unc-51样自噬激活激酶1。
3.5 B细胞
B细胞分化为浆细胞。浆细胞产生抗体需要大量能量，整个细胞的代谢发生改变。肠道微生物产生的短链脂肪酸在这些过程中不同程度上促进细胞能量产生，以促进抗体的合成。短链脂肪酸转化为乙酰CoA，进入线粒体三羧酸循环产生ATP，在B细胞中，其通过激活mTOR促进B细胞糖酵解。短链脂肪酸来源的乙酰CoA同样是脂肪酸（尤其是棕榈油酸）合成的底物，其在浆细胞分化过程中至关重要，促进抗体的产生。利用一个基于基因工程产芽胞梭状芽胞杆菌的无菌小鼠模型，研究发现，支链短链脂肪酸（如异丁酸和异戊酸）可以调节B细胞功能。在实验老鼠中，支链短链脂肪酸的缺失增加IgA+浆细胞在小肠中的比例，含量上升的IgA结合到固有淋巴细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞）的表面，但其机制尚不明确。
B细胞通过产生免疫球蛋白，作用于产生IL-10的Breg（调节B细胞），对肠道微生物产生耐受。Rosser及其同事近期发现，在Breg细胞中，丁酸可以转变色氨酸代谢为五羟色胺途径，产生5-HIAA（5-羟吲哚-3-乙酸）。5-HIAA可以激活这些细胞中AhR（芳香烃受体），介导由丁酸补充后的类风湿性关节炎体内模型的抑制效应。
4. 疾病发病的结局
免疫代谢的稳定促进稳态的维持。然而，在炎症和感染性疾病中，免疫细胞的能量需求大幅增加，其整体代谢改变。这些过程包括非脓毒血症炎症性疾病的发病和感染的清除，如图，肠道微生物调节免疫代谢，对发病过程产生积极或消极的影响（图3）。
图3 疾病中的免疫代谢和微生物
感染。沙门氏菌感染后，γδ IEL行为学的改变激活了氧化磷酸化、无氧酵解，促进上皮屏障的保护。这个反应依赖于mTOR和微生物信号。IECs对鼠柠檬酸杆菌做出反应的过程中也观察到代谢的改变，其三羧酸循环和氧化磷酸化水平下调。同时，IECs的胆固醇稳态也出现失调。在这个感染过程中，病原体诱导的Th17细胞同时依赖糖酵解和氧化磷酸化，而共生菌诱导的Th17细胞则以氧化磷酸化为主。ILC3是另外一种对鼠柠檬酸杆菌做出反应的细胞，其通过激活mTOR，进而激活HIF1α支持RORγt，促进糖酵解。同时，下游产生的线粒体ROS促进HIF1α的稳定。ILC3经过代谢重编程产生IL-22和IL-17A以维持免疫反应。这些生物能量谱的差异与线粒体形态不同相关。在对感染和脓毒血症的应答中，T细胞产生NOX-2介导的ROS。在这种情况下，乙酸可通过上调组蛋白乙酰化水平以重建T细胞的氧化-抗氧化平衡。在感染的情况下，TLR在巨噬细胞中诱导TRAF6募集到线粒体，增加ROS的产生以应对细胞内的病原体。在SIV和HIV感染的个体中，肠上皮的PPARα信号和脂肪酸β氧化发生变化，进一步使肠上皮屏障功能改变，而微生物来源的因素可以复原这一改变。
炎症性肠病（IBD）。变化后的微生物产生的短链脂肪酸不足量，使激活的NLRP3减少，随后产生的促进上皮修复的IL-18减少。短链脂肪酸的缺陷促进M1极化，促进促炎细胞因子的产生以及肠道炎症。在IBD患者中ICEs，尤其是潘氏细胞，代谢和功能发生变化。这与微生物信号的改变相关，最终导致氧化磷酸化被抑制。在IBD中也观察到促炎的H2S聚积。异常的微生物群产生的H2S的聚积与线粒体的解毒作用减弱有关。Atopobium parvulum菌是重要的产H2S的菌种。
4.1 感染
固有免疫细胞是抗细菌感染的第一道防线。TCRγδ（T细胞受体）IEL在启动对肠道病原体的反应中扮演重要角色，其在肠上皮的位置和移动能力取决于肠道微生物，使黏膜表层得以生存，在沙门氏菌感染情况下，γδ IEL行为的改变与氧化磷酸化和无氧酵解的激活相关。这些代谢改变依赖于IECs中的mTOR和微生物信号。这些数据强调了一个3成员复合体系统，肠道微生物通过这个系统作用于IEC，诱导γδ IEL的代谢重编程，促进粘膜的生存能力。IECs在对感染的反应过程中同样能观察到代谢的变化。在小鼠鼠柠檬酸杆菌感染初期，三羧酸循环和氧化磷酸化下调，同时胆固醇稳态被破坏。胆固醇的合成与转入激活的同时也有胆固醇的流出，提示应激状态下胆固醇代谢存在异常调节，或者说鼠柠檬酸杆菌对胆固醇稳态存在调控作用。从鼠柠檬酸杆菌感染的第二周开始，Th17细胞被激活以清除感染。这些由病原体诱导的Th17细胞同时依赖于糖酵解和氧化磷酸化，而共生菌诱导的Th17细胞以氧化磷酸化为主。这些生物能量谱的差异与线粒体形态差异和病原菌诱导的Th17细胞促炎表型相关。ILC3是应对鼠柠檬酸杆菌的另一个因素，对其反应主要通过mTOR通路依赖的IL-22和IL-17A实现。mTORC1（mTOR复合体1）的激活导致ILC3代谢重编程，使得糖酵解和mROS上调。在机制上，mTORC1激活HIF1α，支持RORγt，促进糖酵解。其下游产生线粒体ROS以稳定HIF1，重编程ILC3的代谢以应对细菌病原体。
在应对感染和脓毒血症过程中，T细胞产生NOX2（NADPH氧化酶2）介导的ROS。在脓毒血症中，乙酸可以重构T细胞的氧化-抗氧化平衡，该过程不依赖于GPR43，而很有可能通过上调组蛋白乙酰化酶活性实现。
在SIV感染的恒河猴和HIV感染的病人中，肠上皮线粒体中的脂肪酸代谢是减弱的。其潜在机制包括PPAR α（过氧化物酶体增殖激活受体）信号改变和中/短链脂肪酸的β氧化减弱，这与肠上皮屏障的改变有关。有意思的是，这些现象由肠道微生物调控，有证据表明益生植物乳杆菌可以使线粒体脂肪酸代谢和肠道屏障功能迅速恢复，而不依赖于CD4+T细胞的作用。
4.2 炎症性肠病
临床试验和动物实验均表明肠道微生物在炎症性肠病的发病过程中至关重要。炎症性肠病中，第一个与肠道微生物互作的就是上皮细胞，其中IECs的代谢和功能改变，导致肠屏障破坏，微生物分子移位，肠道免疫系统过度激活。有些研究则发现，肠道微生物通过NLR（Nod样受体）家族与肠道炎症中的IEC代谢联系在一起。NLRX1（核苷酸结合寡聚化结构域蛋白，富含亮氨酸重复X1）是一个线粒体相关的NLR，在肠炎中有潜在的抗炎能力。NLRX1在维持谷氨酰胺代谢平衡和IECs的屏障功能中不可或缺。其机制未明，但NLRX1可能支持谷氨酰胺输入到三羧酸循环代谢为谷氨酸和α酮戊二酸。IECs中谷氨酰胺的代谢减弱使得肠道微生物更容易接触到氨基酸，从而改变微生物组成。有趣的是，粪菌移植实验证明了，这些改变后的肠道微生物表现出促炎效应。NLR相关的炎症小体也参与这个过程。短链脂肪酸通过其受体GPR3和GPR109a诱导离子（钾离子和钙离子）外流，通过使IL-18成熟并释放，促进肠炎的上皮修复，激活NLRP3（NOD样受体家族，含热蛋白的结构域3）。短链脂肪酸对巨噬细胞极化的影响也与炎症性肠病有关系。短链脂肪酸的缺失，比如由抗生素引起的，促进高敏型M1过度产生促炎细胞因子，促进肠炎病程发展。
既往的研究也表明线粒体功能紊乱与炎症性肠病有关联。PHB1（抑制素1）位于线粒体内膜，其表达在炎症性肠病病人肠组织活检标本中降低，IECs尤其是潘氏细胞线粒体功能紊乱可导致小鼠模型的回肠炎症，有趣的是克罗恩病病人的潘氏细胞异常与肠道微生物组成和回肠组织氧化磷酸化的改变有关。机制上，线粒体呼吸减弱促使IECs获得功能失调的潘氏细胞表型，导致代谢失衡与炎症。克罗恩病病人的线粒体功能减弱也削弱对H2S的解毒作用，产H2S的微生物在肠道中的丰度也相对增加。Atopobium parvulum是主要产H2S的肠道微生物，其含量与克罗恩病严重程度相关。总体上，微生物产生的H2S的增加与线粒体解毒功能的下降参与肠道炎症进程。
结论
肠道微生物对宿主免疫细胞的作用通常以经典的宿主-微生物互作概念检验，即通过固有免疫感应器识别微生物中保守的模体，或者是微生物分子对宿主受体的作用效应。尽管细胞代谢对产生适当的免疫应答十分重要，肠道微生物如何直接对其影响的研究仍然稀少。而肠道微生物因为与线粒体的来源相同，其与代谢有特殊的联系。线粒体与细菌共享大部分基因组，因此两者之间可以相互沟通和调节，它们中间仅仅隔着一层细胞膜。宿主细胞和肠道微生物紧密连接在一个内部的代谢网络中，使哺乳动物的最小单元功能正常。每个通路由外来的代谢物调控，阻断一个通路是为了保证功能的正常运作。这些过程对免疫代谢更重要，因为免疫细胞需要对刺激快速反应，重新调整其代谢以发挥其新的功能。肠道微生物产生的代谢物真正表现在免疫代谢，发挥重要作用的有短链脂肪酸、胆汁酸和氨基酸的代谢物。将微生物对免疫代谢中所有输入和输出的物质分辨出来极具挑战性，部分难题在于，微生物的产物的最终效应会因环境和细胞类型而不同。肠道微生物和免疫系统间复杂而多样的成分是探索其互作的又一难题。
要想弄清宿主-微生物之间的交互，下一步就是更精确破译每一个代谢在健康状态和在疾病状态下，对双方的影响。这对找到可行的通过调节代谢的治疗靶点非常重要。这种新的治疗方式可能有多种形式，调节微生物，促进能产生有益代谢物的细菌是其中一种可能的方式，然而，一个更具吸引力的策略则是通过补充缺失的代谢物或抑制过度激活的通路，精确影响宿主-微生物代谢，进而影响双方内在联系。
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