KEYNOTE-024日本人群分析 帕博利珠单抗单药一线中位PFS长达41.4个月
不少晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者本已无存活机会，因检查点抑制剂的问世而重获新生。不少研究表明提示，亚洲患者尤为幸运，检查点抑制剂治疗后的生存结局明显好于其他地区。2020年9月，发表在《Cancer Sci》的KEYNOTE-024全球研究日本人群分析显示，在PD-1高表达晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗单药一线治疗，中位PFS长达41.4个月。
肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，在日本约占所有癌症相关死亡的20%。基于铂的化疗历来是晚期NSCLC患者的标准一线治疗，特别是没有表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的患者。
然而，近几年出现的针对PD-1免疫检查点通路的疗法为患者提供了一种新治疗选择，相对于标准化疗方案，可以改善的临床疗效。日本最新的肺癌临床治疗指南推荐，将抗PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗作为无靶向基因改变且PD-L1 TPSTPS≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗。
帕博利珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而促进细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应。I期研究KEYNOTE-001是第一项表明PD-L1表达情况与帕博利珠单抗应答相关的研究，即PD-L1 TPS为50%或更高的晚期NSCLC患者PD-L1应答率更高。
随后，全球性III期研究KEYNOTE-024发现，无EGFR突变或ALK易位且PD-L1 TPS≥50%的未经治转移性NSCLC患者，与基于铂的化疗相比，帕博利珠单组总生存期（OS）明显更长（HR，0.60；95%置信区间[CI]，0.41～0.89；P=0.005），且安全性良好。
最近更新的KEYNOTE-024分析显示，在5年的随访期间，与化疗相比，帕博利珠单抗延长了OS（HR为0.63；95% CI，0.47～0.86；P=0.002）；尽管从化疗组交叉到帕博利珠单抗组的患者数量有所增加（82例患者vs既往分析中交叉到帕博利珠单抗组的患者66例）。
既往对NSCLC患者抗肿瘤治疗注册数据分析和临床研究均表明，亚洲患者可能比非亚洲患者生存结局更好。
发表在《Cancer Sci》的该项III期研究KEYNOTE-024的亚组分析，在日本的未经治无EGFR/ALK驱动基因突变且PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者中，对比了帕博利珠单抗与化疗的临床结局。
治疗包括帕博利珠单抗200 mg/3周（35个周期）或基于铂的化疗（4～6个周期）。主要终点为无进展生存期；次要终点包括总生存率和安全性。
在KEYNOTE-024随机分配的305名患者中，40名来自日本（所有患者均接受治疗：帕博利珠单抗，n=21；化疗，n=19）。
帕博利珠单抗组患者的中位无进展生存期为41.4个月（95% CI，4.2～42.5），化疗组为4.1个月（95% CI，2.8～8.3）（危险比[HR]，0.27 [95% CI，0.11～0.65]；单侧，P=0.001）。
中位总生存期分别为未达到（NR）（95% CI，22.9～NR）和21.5个月（95% CI，5.2～35.0）（HR，0.39 [95% CI，0.17～0.91]；单侧，P=0.012）。
帕博利珠单抗组21/21例（100%）患者发生治疗相关不良事件，化疗组为18/19（95%）；3～5级事件分别为8例（38%）和9例（47%）。
帕博利珠单抗组11例患者（52%）发生了免疫介导的不良事件和输液反应，化疗组为4例（21%）；分别有4名患者（19%）和1名患者（5%）发生3～5级事件。
总体上，与KEYNOTE-024整体研究结果一致，在无EGFR/ALK驱动基因突变且PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗一线治疗提高了PFS和OS，且安全性可控。
本亚组分析中，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗与客观缓解率（ORR）较高相关（62% vs 26%）。
本分析中位治疗暴露期为13.1个月（范围为0.03～47.6个月），而在KEYNOTE-024研究的初步分析中，治疗暴露期为7个月（范围为0.03～18.7个月），但没有额外发现其他安全性问题，安全性可控。
此外，在纳入该亚组分析的患者中，帕博利珠单抗发生的免疫介导AEs和输液反应，与之前相关临床研究结果一致，且几乎没有3级以上事件发生。在实践中，则有必要监测这些事件。
值得一提的是，由于该研究数据为全球性研究KEYNOTE-024的亚组患者，因此样本量较小。尽管如此，相关终点的HRs表明，与化疗相比，帕博利珠单抗的PFS和OS获益仍然显著。更重要的是，这些结果为帕博利珠单抗用于日本的晚期NSCLC患者的有效性和安全性，提供了信息支持。
总而言之，随着帕博利珠单抗一线治疗适应证在日本的获批，将为更多不能耐受化疗或者抗拒化疗且PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者带来更好的治疗选择，临床意义不言而喻。
（选题审校：应颖秋 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Cancer Sci. 2020 Sep 14. doi: 10.1111/cas.14647.
First-line pembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer: KEYNOTE-024 Japan subset
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926507/