【有机】德国明斯特大学Armido Studer课题组：NHC和光氧化还原协同催化实现苄基C-H键的酰化反应
导读：
与芳烃和乙烯基中sp2 C-H键的位点选择性酰化反应相比，复杂有机分子中的sp3 C-H键酰化反应尚未被很好地探索。近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组通过将NHC和光氧化还原催化相结合，可在温和的条件下直接实现苄基C-H键的酰化反应，从而获得一系列苄基酮衍生物。同时，该策略可成功用于复杂分子的后期衍生化。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-22292-z）。
（图片来源：Nat. Commun.）
正文：
Friedel-Crafts酰化反应（FCA）作为一种非常强大且成熟的方法，可通过亲电芳香取代反应将酰基引入到富电子的芳烃中。在过渡金属催化芳烃C-H功能化反应中，通常不需要化学计量的腐蚀性路易斯酸，并且电中性甚至缺电子芳烃均为合适的底物。尽管在sp2 C-H键的酰化方面已取得一定的进展，但对于sp3 C-H键的转化仍具有难度。
苄基C-H键广泛存在于各类生物活性化合物中，如最畅销的200种药物中约有25％含有此类骨架。因此，已有大量通过C-H功能化反应来实现苄基C-C、C-N、C-O和C-F键构建的报道。然而， 对于苄基C-H键的直接酰化反应尚未被很好的研究，可能原因如下：芳基酮产物可进一步进行sp2 C-H功能化反应（具有酮导向基团），并且存在多种苄基C-H键时，位点选择性酰化反应具有挑战性。Li等报道了铑催化8-甲基喹啉与乙烯酮或环丙烯酮的酰化反应，可获得相应的苄基酰化产物，但需导向基团来控制区域选择性，从而限制了该方法的适用性（Fig. 1a）。2012年，Rovis等将NHC和光催化相结合，从而实现N-芳基四氢异喹啉中C-H键的不对称酰化反应。该方法涉及Breslow中间体对氧化生成的亚胺离子进行离子捕获的过程（Fig. 1b）。此外，也有一些文献报道通过镍和光氧化还原协同催化实现N-烷基-N-芳基胺、醚、非活化烷烃和苄基C-H键的C-H酰化反应，这类反应涉及关键的烷基酰基NiIII中间体的形成（Fig. 1c）。尽管已取得一定的成就，但仍需开发一种具有优异区域和非对映选择性的苄基C-H键直接酰化的策略。在此，作者提出了一种合理的设想。首先，芳烃的单电子氧化产生自由基阳离子，该阳离子易被去质子化以生成苄基自由基。其次，原位形成的酰基NHC中间体经单电子转移还原生成羰自由基。最后，羰自由基和苄基自由基经自由基/自由基偶联以及NHC裂解，即可获得目标产物（Fig. 1d）。
（图片来源：Nat. Commun.）
首先，作者以苯甲酰氟（1a）和4-乙基苯甲醚（2a）作为模型底物，进行相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以A为NHC催化剂，4CzIPN为光催化剂，Cs2CO3为碱，底物在乙腈溶剂中蓝光LED照射下于室温反应，即可获得83%收率的目标产物3a。
（图片来源：Nat. Commun.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，底物1中的芳基取代基不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物3b-3m，收率48–95％。同时，α-和β-萘甲酰氟以及杂芳基氟化物，也可直接反应，获得产物3n-3q，收率47-82%。其次，当底物2含有酯、酰胺、叠氮基、酮、醚等活性基团时，均可耐受，获得产物3r-3w。1,2-二氢苯并呋喃和苯并二氢吡喃底物是很多药物分子的骨架，如Darifenacin和Nibivolol，用这类底物进行偶联可获得产物3x和3y。1-乙基-4-苯氧基苯、伯苄基C-H键都能顺利反应，获得所需的产物3z和3aa。然而，对于空间位阻更大的叔C-H键，导致收率较低（3ab，28％）。此外，对于具有双苄基位的底物，反应均具有良好的选择性，获得产物3ad-3ah。当苄基邻位含有甲基时，可获得高非对映选择性的产物3ai和3aj。值得注意的是，一些生物活性的分子也可直接进行酰基化反应，如3ak-3am。
（图片来源：Nat. Commun.）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Fig. 4）。首先，在标准条件下加入TEMPO时，反应完全被抑制，从而表明反应涉及自由基机理。其次，当使用CD3CN代替CH3CN时，产物3y中未发现氘掺入，表明溶剂中的氢原子或质子不参与串联反应。此外，动力学同位素效应研究表明去质子化可能参与决速步骤。
（图片来源：Nat. Commun.）
最后，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 5）。首先，在蓝光LED照射下，PC被激发且激发态被富电子的芳烃2还原淬灭，形成4CzIPN自由基阴离子PC·-和芳烃自由基阳离子III。自由基阳离子III在苄基位去质子化（Cs2CO3），以生成瞬态苄基自由基IV。随后，酰基氟1和NHC催化剂形成中间体I，经单电子转移，从而生成羰自由基II。最后，通过自由基/自由基偶联形成偶联中间体V，其经NHC裂解获得目标产物3，并释放出NHC催化剂，完成催化循环。
（图片来源：Nat. Commun.）
总结：
德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种将NHC和光氧化还原催化相结合的策略，可在温和的条件下直接实现苄基C-H键的酰化反应，从而获得一系列苄基酮衍生物·。同时，该反应具有良好的官能团耐受性、高区域选择性等特点。通过对复杂天然产物的后期衍生化·，进一步证明了该反应的实用性。此外，该反应涉及自由基/自由基交叉偶联的过程。