冲击波治疗骨病的生物学机制

来自台湾高雄长庚纪念医院和长庚大学医学院冲击波医学和组织工程中心王清贞团队的文章，分享如下：

核心提示：

· ‍‍‍‍ESWT（体外冲击波疗法）是解决骨肌疾病和其他疾病的新方法。

· ESWT可能通过机械转导实现生物学作用。

· ESWT的应用范围不断增加。

·ESWT具有促进组织再生、伤口愈合、血管生成、骨重建和抗炎等作用。

摘要

王清贞 教授

前国际冲击波联合会前任主委、台湾高雄长庚医院院长

摘要：冲击波是一种极短时间内发生的声波，它携带能量并可通过组织介质传导。这是一种可在活体组织中引起生物作用的力学刺激。体外冲击波治疗（ESWT）通过力学转导促进生物康复，是一种机械刺激，其生物学作用包括组织再生、伤口愈合、血管生成、骨重建和抗炎。但是，到目前为止，对这种疗法的基本作用机理知之甚少。本文介绍了具有临床前和临床应用价值的ESWT治疗骨骼疾病的分子机制。

1. 概述

体外冲击波疗法（ESWT）用于肌骨疾病已超过30年。在动物和人体实验中开展了多项研究，探讨冲击波疗法对骨折愈合和关节软骨的影响[1-4]。动物实验显示，在新鲜骨折和慢性骨不连中都证明了冲击波促进骨愈合的积极作用[2,5,6]。尽管临床上取得了成功，但ESWT在骨骼愈合中的作用机制尚未完全阐明。机械转导引起骨陷窝-骨小管网对拉伸、剪切和压应力的反应揭示了ESWT的机制[7,8]。据推测，冲击波导致微骨折，进而导致血肿形成和随后的骨痂形成并最终导致骨折愈合[9,10]。但是，没有足够的数据来证实该理论。实际上，其他研究表明，ESWT可以显著促进骨折后的骨愈合，并促进肌腱在骨隧道中的愈合[10,11]。

ESWT的使用范围已从骨骼疾病扩展到非骨骼疾病，例如急性和慢性伤口愈合，糖尿病足溃疡，局部缺血性心肌病和性功能勃起障碍[12-16]。临床结果显示，不同系列之间存在某些差异，但截至2014年，大多数系列报道均显示ESWT在不同骨骼和非骨骼疾病中的积极作用。尽管ESWT在不同疾病中的临床成功，但ESWT的作用机制尚未完全确立。

2. ESWT治疗腱骨愈合

为了探索ESW在生物组织中的生物学机制，许多研究试图从基础科学研究到临床应用阐明ESWT的机制[10,13,17,18]。Ang CJ和他的同事在一项兔子实验中报告，应用ESW疗法在兔跟腱连接处新生血管形成，检测到血管生成和成骨生长因子（包括内皮一氧化氮合酶（eNOS），血管内皮生长因子（ VEGF），增殖细胞核抗原（PCNA）和的骨形态发生蛋白2（BMP-2）上调[3,10]。在应用ESWT后的一周内，新血管的形成开始增加，并在四周内达到平台期，然后持续十二周。eNOS，VEGF和BMP-2的上调在一周内显示出显著增加，并在12周达到峰值，然后在12周结束时缓慢返回基线水平。ESWT应用1周后PCNA的变化开始上升，在12周时观察到最高值。结果表明，ESWT在治疗一周后新生血管开始生长，并且这种作用在治疗后12周持续存在。尽管治疗后12周eNOS，VEGF和BMP-2的作用发生了最大变化，但治疗后12周PCNA持续升高也支持了这一点。这是生物学反应首次在文献中得到最终证实。随后，几项研究报道了生物组织中各种靶组织（包括长骨骨折不愈合）的相似结果[11,19].

3. ESWT治疗股骨头坏死

一些研究检测了ESWT治疗髋关节骨坏死的生物学机制[20-22]。采用ESWT治疗的股骨头坏死患者[23]组织病理学检查中发现，与髋关节置换前与未行ESWT的相比，经ESWT治疗的髋关节显示出存在更多的活骨，更少的坏死骨，更高的细胞浓度和更多的细胞活性，包括吞噬作用。在分子表达分析中，ESWT显示手术前行ESWT治疗的患者vWF，VEGF，CD 31，Wnt3和PCNA显着增加，而VCAM和Dickkopf-1（DKK-1）下降[23]。在另一项研究中，从6名患有股骨坏死的患者的股骨近端的骨髓腔中收集了骨髓基质细胞（BMSCs）[22]。冲击波组mRNA表达中细胞增殖，VEGF，碱性磷酸酶，BMP-2，RUNX2和破骨细胞显著增加。这些结果表明，ESWT可以显著增强通过一氧化氮途径介导的BMSC在髋部骨坏死中的血管生成和成骨作用，这些发现为ESWT在骨骼中的生物学作用提供了一些思考[22]。

最近，其他研究报道了在35例47髋患者中使用冲击波治疗股骨头坏死，其中令人特别注意的是一氧化氮（NO3）途径。在12个月时，有83％的人表现出改善，而17％的人没有改善。在1个月时，经ESWT治疗的病例显示血管生成生长因子（包括NO3，VEGF，vWF和FGF基础）显着升高，而TGF-b1降低。治疗后一个月，包括BMP-2，骨钙素，碱性磷酸酶和IGF在内的成骨因子也显着增加，而DKK-1降低。外周血测试的这些变化仅在震波治疗后持续了1个月[21]。

4. ESWT治疗骨关节炎

冲击波治疗膝关节骨性关节炎的生物学作用已经被研究，结果显示冲击波对大鼠膝关节胫骨平台内侧髁软骨下骨的保护作用呈现时间依赖性，在骨性关节炎早期起到软骨保护剂的作用[19,24,25]。与对照组相比，在第2、4、8和12周时，软骨下骨中的VEGF，BMP-2和骨钙素显着增加。ESWT对OA膝关节的最有益作用发生在施加冲击波后的第4周，这种影响似乎持续到12周[19]。最近的研究表明，骨质疏松症（OP）增加了膝关节骨关节炎中软骨损伤的严重程度。ESWT在减轻大鼠膝骨性骨质疏松性骨关节炎中显示出有效作用。在免疫组化分析中，与假手术组相比，骨关节炎，骨质疏松和骨关节炎加骨质疏松的组中DKK-1显着增加，但VEGF，PCNA和BMP-2降低，ESWT显示出逆转膝关节骨性关节炎的变化[26]。

5. ESWT对骨与软骨的影响

许多研究报道了股骨节段缺损经冲击波治疗后致密骨软骨形成，但是没有观察到冲击波引起的裂缝或骨微损伤[27-29]。因此，冲击波增强骨形成可能归因于对冲击波敏感的成骨作用，而不是对骨骼结构的损害。然而一些报告显示，高能ESWT影响了关节软骨的结构完整性[30]。Tenascin-C和Chi3L1的表达显示，高能ESWT治疗后第10周，与软骨损伤有关的基质蛋白组成发生重组[30]。这项研究推测ESWT对软骨的长期退化作用的可能性。其他研究表明TGF-b1，BMP-2和VEGF调节着骨折愈合的机械机制[31,32]。最近的研究表明，冲击波促进骨折愈合与骨痂中TGF-b1和BMP-2表达以及细胞外信号调节激酶（ERK）和P38激酶增加同时发生[27-29]。越来越多的研究表明，系统性成骨因子的增加反映了骨折愈合过程中骨形成的局部刺激[33-35]。目前的研究报道了ESWT促进骨骼愈合的生物学机制，并研究了ESWT通过改善新生血管形成，增强血管生成和成骨生长因子（包括eNOS，VEGF，PCNA和BMP-2）来促进骨折愈合[10]。其他研究表明，ESWT触发成骨细胞中血管生成和成骨转录因子（Cbfal / Runx2，HIF-1a和VEGF）的级联[36,37]。同时，有证据表明，冲击波能量会诱导一氧化氮（NO）升高，从而促进人类成骨细胞的增殖和分化[38]。

6.结论

ESWT是一种具有有效性、便利性和安全性的非侵入性治疗方式。ESWT在许多骨科疾病（包括长骨骨折不愈合）中可以替代手术，而无手术风险。并发症发生率低，可以忽略不计。然而，冲击波疗法在骨愈合中的确切生物学机制仍是未知的。需要进一步研究蛋白质组学、转录和下一代测序技术，以阐明生物骨组织中ESWT的生物学机制。

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