FDA警告：减肥药氯卡色林增加癌症风险
2020年2月，日本药企卫材（Eisai）应美国食品和药物管理局（FDA）的要求自愿将减肥药 Belviq 与 Belviq XR (氯卡色林与缓释氯卡色林)撤出美国市场。FDA是基于对一项大型上市后临床试验的风险收益评估做出的决定，该试验显示，与安慰剂组相比，氯卡色林组癌症诊断的频率较高。氯卡色林是选择性5-羟色胺2C(5-HT2C)受体激动剂，于2012年6月27日获FDA批准上市，辅助用于肥胖或超重患者的长期体重管理。
肥胖会增加患致命性疾病的风险，包括2型糖尿病、心血管疾病和癌症，并且每年导致美国大约30万人死亡。减轻体重与改善心血管和代谢指标有关，如血压、血脂水平和胰岛素敏感性。指南一般将临床上重要的体重减轻定义为体重至少减少5%。用于控制体重的药物通常是基于其对体重的影响而获得批准，但临床试验尚未证明控制体重的药物能够提升肥胖患者的生存率或改善心血管疾病的预后。
2009年12月，FDA并没有批准氯卡色林的最初上市申请。部分原因是由于非临床致癌性研究显示，在大鼠试验中，几种肿瘤的发病率有所增加。2011年12月，最初的申请者Arena制药公司提交了新增的非临床和临床数据，以解决大鼠试验结果与人类相关性的问题。2012年5月， FDA公共咨询委员会以18：4的投票结果通过了氯卡色林的上市申请。
在临床试验中，氯卡色林达到了疗效监管标准: 随机分配到氯卡色林组的47%的患者在一年后体重至少减轻了5%；而安慰剂组只有23%。调整安慰剂后的减重中位数约为初始体重的3%。在超过2400名接受氯卡色林1年治疗的患者中，并没有与癌症相关的安全信号出现。
作为批准上市的条件，FDA要求Arena在药物上市后进行心血管安全性研究。自2010年西布曲明撤市以来， FDA要求对体重控制的新药进行心血管安全性研究。2014年至2018年，Arena开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的 CAMELLIA-TIMI 61试验，评估氯卡色林对主要不良心血管事件(MACE)发生率的影响。试验将12000名参与者按1:1比例随机分配至氯卡色林组或安慰剂组。试验没有设计癌症终点。中位随访时间为3.3年。在被分配到治疗组的患者中，96%的患者完成了试验，62%的患者继续接受治疗。这些比率在2个治疗组之间是相似的。该试验符合主要安全目的，即排除氯卡色林与安慰剂相比，MACE大于1.4的危险比。已发表的报告未发现与癌症相关的安全信号。
FDA对CAMELLIA研究报告的初步安全性分析发现了一个潜在的信号，即CAMELLIA增加癌症和与癌症相关的死亡率。与已发表的研究相反，在评估癌症发病率时，FDA考虑了所有随机治疗后的不良事件，而不仅仅是 “治疗时的不良事件” (停药后30天内发生的事件)。安全性分析包括了所有随机治疗后事件，限制损耗偏差的影响，并允许考虑停药后可能出现的长潜伏期结果。
准确识别癌症诊断和相关死亡还需要全面审查。与典型的大型心血管-预后试验相同，没有收集癌症相关不良事件数据的特定方法。FDA的审查过程包括：在企业数据库中划分为待定的死亡原因，审查尽可能从书面案例总结、病理报告或其他数据来源确定死亡原因，并评估非特异性诊断，如肾上腺肿瘤或肾肿瘤等反应为良性或恶性肿瘤。在某些情况下，尚不清楚单个患者的多个不良事件报告是反映一个癌症病例（初次癌症和转移性疾病）或多个原发癌。因此，FDA在审查过程中要求公司提供更多信息。
图1
人口统计学特征和临床相关变量（如吸烟率和既往癌症诊断）在基线和整个研究期间在两个治疗组之间保持平衡。从2000份肿瘤报告中，FDA在885名患者中发现了990例癌症诊断。与安慰剂组（图1）相比，氯卡色林组的总癌症确诊量更多，癌症患者更多，癌症死亡人数更多，有多个原发性肿瘤的患者更多，肿瘤转移性的患者更多。总之，7.7% 的氯卡色林组参与者和7.1% 的安慰剂组参与者被诊断患有癌症。氯卡色林组与安慰剂组死于癌症的比例分别为0.9% 和0.6%。
图2
图2按癌症诊断类型总结了数据。在结直肠癌、胰腺癌和肺癌的治疗过程中，氯卡色林组的发病率明显高于安慰剂组。总体而言，安慰剂组在5种癌症类型中发病率较高，氯卡色林组在13种癌症类型中发病率较高。氯卡色林组与安慰剂组的所有癌症总体比率为1.09，除常见皮肤癌外，恶性肿瘤的比率为1.16 。比率和危险比的估计值是相似的。然而，由于缺乏系统的、前瞻性的癌症监测，许多癌症诊断的日期未知，使得基于时间-事件分析的测量变得不易解释。
图3
由于与药物相关的癌症不太可能迅速出现，FDA在随机分组后每隔60天分析癌症发病率的潜伏期(图3)。每个时间段的速率包括从特定潜伏日起报告的事件。在开始的180天内，氯卡色林组(76例)和安慰剂组(77例)有新的癌症诊断的患者数量是相似的。在随机分组后的180天到900天(大约6个月到2.5年)期间，癌症比率的估计值始终大于1.0，药物的药效在潜伏期后表现出来。在安慰剂组更常见的癌症中，肾癌和泌尿系癌等随时间推移而减弱，女性生殖性癌症随时间推移而消失。
非临床研究的癌症相关安全信号，支持氯卡色林可能导致癌症风险，并且 CAMELLIA-TIMI 61中发现的癌症的一致性和敏感度的稳健性进一步支持了此因果效应。在临床研究中，氯卡色林增加了各种癌症的风险，非临床研究中看到的模式也印证了这一点。与长潜伏期的安全信号一致的是，在所有潜伏期超过180天的情况下，氯卡色林组患者的癌症风险均升高。氯卡色林组癌症相关死亡的高发生率也令人不安。虽然我们不能排除观测到的不平衡是由于偶然性，但再进行一项试验来确认或驳斥信号是不可行的。
FDA权衡了使用氯卡色林导致癌症风险过高的证据和该药的疗效。该机构认识到减肥疗法的重要性，但适度减肥所带来的临床益处的大小尚不确定，而且这种益处只有在持续减肥数年后才能体现出来。长期使用氯卡色林的患者患癌症的风险也可能更高。在试验中观察到的额外癌症风险并不大。权衡癌症的临床重要性和减轻这种风险的难度与氯卡色林的临床效益的不确定性，我们的结论是，对于任何可识别的患者群体，这种疗法的效益都不会超过其风险。
New England Journal of Medicine 2020;383;11:1000-1002