科普 | 细胞与细菌：我们说同样的语言（Nature 2017年文章）
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近日，洛克菲勒大学的研究者发现，通过基因工程改造，使肠道细菌产生的特殊分子能通过改变人类细胞代谢而对人类的一些疾病进行治疗。
肠道细菌通过代谢物调控宿主生理
图来自 Nature.2017, 549(7670): 48-53.
我们与栖息在身体中的细菌是相互依赖的，二者互利共生。来自洛克菲勒大学的最新研究发现，两者甚至拥有共同的“语言”方式。这项新的发现可以让我们通过设计、改造肠道菌群来治疗疾病。洛克菲勒大学的Brady将细菌与细胞交流的现象称之为“模拟”，这一研究成果于2017年8月30日发表在学术顶级杂志Nature上。
菌群的研究使人们认识到人体微生物在代谢、免疫等生理方面有着重要的作用，但对菌群影响机体的机制掌握甚少。先前的研究表明细菌可以通过小分子与环境中的因素相互作用，也有研究提出人体微生物群也可以利用小分子与宿主相互作用。但是所涉及的分子机制并没有得到研究与解释。
Brady与其合作研究者Cohen发现，尽管肠道细菌与人类细胞在很多方面都不一样，但它们都使用基于分子配体（ligands）的化学语言。基于此事实，他们通过基因改造细菌，使细菌可以产生对细胞代谢进行调节的分子，以此来治疗代谢紊乱疾病。在小鼠试验中，将改造的肠道细菌引入小鼠肠道，结果降低了小鼠的血糖水平及其他代谢指标。细胞交流中，配体结合细胞膜上的受体而影响细胞的生理，在这个研究中，细菌产生的分子“模仿”人类配体，结合人类细胞细胞膜上的系列G蛋白偶联受体（GPCRs）。G蛋白偶联受体家族（family）是真核生物细胞膜受体中最大的一个家族，许多G蛋白偶联受体都与代谢疾病存在联系，这些受体是药物治疗常见的靶点，它们与细菌都会出现在胃肠道中。Brady打趣道，“如果你想和细菌交流，胃肠道是一个好地方”。
在这项研究中，研究者改造肠道细菌，让细菌产生一种特异性配体—N-酰基酰胺(N-acylamides)，该特异性配体可以结合一种叫GPR199的G蛋白偶联受体来调节人体生理健康。N-酰基酰胺是一类重要的细胞信号传导分子，涉及生理调节的很多方面，包括糖代谢及食欲等。受体GPR199先前就被当作治疗糖尿病与肥胖的靶点，只不过用到的方式与本研究不同。研究者之所以将细菌的行为称之为“模拟”，是因为细菌产生的配体与人类细胞产生的配体结构上几乎一致。且把细菌当作基因改造的对象有很多优点，细菌的基因比人类的更易于操作，而且我们对细菌的基因了解的更多。
Brady实验室以前的研究项目多专注于泥土微生物，以此寻找新的治疗药物。而本研究中，他们却将目光转移到粪便中的细菌，寻找可用于基因改造的细菌，然后将发现的基因转入大肠杆菌中进行表达，研究其产生的分子。尽管这些细菌在实验条件下产生的分子配体是非人类细胞产生的，但是把它们当作异源物是个错误的看法。过去二十年，研究者思想最大的转变是认识到，我们与身体的共栖微生物不是“敌对”的关系，而是互利共生。它们是我们生理的一部分。Brady现在做的研究正是挖掘人类天然的身体系统，并尝试操控菌群来造福人类。
“这是我们研究计划的一小部分，我们希望对微生物产生的分子的功能进行大规模的鉴定”，Brady谈到。他打算继续进行进一步的研究，系统性的阐明细菌在与我们肠道细胞相互作用时产生的分子，并寻找更多的有益分子。
结语：菌群对宿主的影响从最初的相关关系，慢慢抽丝剥茧到因果关系；从刚开始朦胧的现象观察到现在深入的分子机理研究。越来越多的研究让菌群作为药物治疗新靶点的想法变得清晰、明朗，依靠菌群的治疗方式势必成为医疗卫生的新领域！
参考文献
Cohen L J, Esterhazy D, Kim S, et al. Commensalbacteria make GPCR ligands that mimic human signalling molecules[J]. Nature.2017, 549(7670): 48-53.
本文由朱见深编译，江舜尧编辑。可联系江舜尧（微信二维码见本末）获取免费转载权限；没有获得授权不能转载。
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