【综述】胶质瘤放疗计划的先进成像技术（一）

Cancers (Basel)》 杂志2021 年3月 3日刊载意大利IRCCS Ospedale San Raffaele and Vita-Salute San Raffaele University的Antonella Castellano, Michele Bailo, Francesco Cicone ,等撰写的长篇综述《胶质瘤放疗计划的先进成像技术。Advanced Imaging Techniques for Radiotherapy Planning of Gliomas 》（doi: 10.3390/cancers13051063. ）。

脑胶质瘤放射治疗(RT)计划中靶区划定的准确性是实现高肿瘤控制率、同时使治疗相关毒性最小化的关键。常规磁共振成像(MRI)，包括对比增强T1加权和流体衰减反转恢复(FLAIR)序列，代表了当前神经胶质瘤靶体积勾画的标准成像模式。然而，由于血脑屏障通透性增加和瘤周水肿的特异性较低，传统的序列在区分治疗相关变化和存活肿瘤方面的能力有限。先进的基于生理学的MRI技术，如MR波谱、弥散MRI和灌注MRI，已经被开发用于神经胶质瘤的生物学表征，并可能规避这些局限性，为治疗计划和监测提供额外的代谢、结构和血流动力学信息。放射性核素成像技术，如带有氨基酸的放射性药物正电子发射断层扫描(PET)，也越来越多地用于原发性脑肿瘤的检查，在放射治疗计划中对其整合正在专门中心进行评估。本文就先进的MRI和PET成像技术的基本原理和临床结果作一综述，以期作为胶质瘤放疗计划的补充。

简单的总结

常规的磁共振成像(MRI)序列在脑胶质瘤放射治疗(RT)计划的靶区勾画方面有局限性。先进的基于生理学的MRI技术和放射性核素成像技术，包括带有氨基酸的放射性药物正电子发射断层扫描(PET)，可能增加胶质瘤组织特征的特异性。我们的工作旨在对先进的MRI和PET成像方式提供一个全面的综述，可以在神经胶质瘤的放射治疗计划中补充常规MRI。基于最新的文献给出其的基本原则和临床结果的一个详细的概述。

1. 介绍

低级别或高级别胶质瘤(HGG)患者的主要治疗方法是手术切除，然后结合放化疗。在胶质母细胞瘤(GBM)患者中，标准治疗包括最大限度的手术切除、放疗(RT) (按2-Gy分割，60Gy)，并勇替莫唑胺同步或辅助化疗。在老年患者中，大分割放疗方案(15次每日2.67 Gy分割，40 Gy, )显示了相同的总体生存率(OS)，但与标准放疗相比毒性较低。根据CCTG CE.6/EORTC 26062-22061 III期试验，大分割放疗联合辅助替莫唑胺已成为老年GBM患者的标准治疗模式。然而，尽管积极的治疗，约90%的GBM在两年内局部复发。成人2级和3级胶质瘤术后放疗的标准剂量为54-59.4 Gy，每次分割1.8 Gy，接着用甲基卞肼（procarbazine）、洛莫司汀（lomustine）、长春新碱（vincristine）(PCV化疗)或替莫唑胺化疗。

现代放射治疗技术，包括调强放射治疗(IMRT)、立体定向放射治疗(SRT)和立体定向放射外科(SRS)，能对靶区右更好的适形剂量，从而减少治疗相关并发症。然而，迟发的神经认知功能障碍，表现为工作记忆、学习能力、执行功能和注意力的脑力减退（diminishing mental capacity），仍然是接受脑部大体积高剂量放疗的胶质瘤患者的主要担忧。

在这方面，准确描述肿瘤体积和危及器官(OARs)对于确保最大靶剂量和保护周围正常大脑结构以维持较高的肿瘤控制率，同时使治疗相关毒性最小化至关重要。大多数放射治疗中心都配备了专用的计算机断层扫描(CT)扫描仪，可以提供解剖结构的精确几何信息，以及用于治疗计划系统中精确剂量计算的电子密度信息。磁共振成像(MRI)使用术后对比增强的T1加权和T2加权序列，由于其优异的软组织对比、高空间分辨率和广泛的可用性，已逐渐取代CT成像。基于这些特征，MRI代表了目前胶质瘤靶体积轮廓的标准成像模式；然而，常规的成像不能提供生物信息，如局部血容量（regional blood volume ）和显微结构构架（microstructural architecture）。常规MRI序列的局限性包括:(1)在区分治疗相关改变和既往治疗过的胶质瘤疾病进展方面的能力有限；(2)对比增强T1加权序列中血脑屏障通透性的非特异性增加，这只能反映血脑屏障的破坏，而不能真正评估肿瘤的血管状况;(3) T2加权信号异常的非特异性。

为了克服上述局限性，先进的基于生理学的MRI技术被开发用于脑胶质瘤的生物学表征，如MR波谱(MRS)、弥散MRI (dMRI)和灌注MRI (PWI)，为治疗计划和监测提供相关的代谢、结构和血流动力学信息。放射性核素成像技术,如正电子发射断层扫描术(PET),也被越来越多地用于原发性脑瘤的检查,它们可以提供重要的诊断信息的描述肿瘤治疗计划,治疗相关的变化,诊断和治疗反应的评估。

在这篇文章中，我们对先进的MRI和PET成像方式的基本原理和临床结果进行了全面的概述，这些成像方式可以补充常规MRI在神经胶质瘤放疗计划中的作用。

2.  胶质瘤的标准靶区勾画

MRI，使用对比前后的T1加权和T2加权序列，典型的液体衰减反转恢复序列，是神经胶质瘤精确放射治疗的必备条件。对于接受手术切除的GBM患者，放射治疗剂量通常为60Gy，分2 Gy组。根据欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)的靶区勾画指南，大体肿瘤体积(GTV)是术后MRI上看到的切除瘤腔加上任何残留的增强肿瘤。对于接受手术活检的患者，GTV被定义为T1加权对比增强病变。临床肿瘤体积(clinical tumor volume, CTV)，包括潜在的疑似显微镜下肿瘤浸润区域和可能的显微镜下扩散路径，是通过约束如天幕、大脑镰和骨的解剖边界的GTV上增加15- 20 mm的可变边缘产生的。美国放射治疗和肿瘤学集团(RTOG)建议可选择“两阶段”靶区勾画。最初GTV体积,包括手术切除瘤腔/任何残留增强肿瘤/周围水肿+ 2厘米边缘扩展生成CTV,受照46 Gy后续再增加额外的14 Gy“推量”照射由手术切除瘤腔/残留增强肿瘤 + 2厘米的边缘扩展所构成的较小体积。两种方法的计划靶区体积(planning target volume, PTV)，都是在使用的定位和验证系统的基础上，在CTV上增加3- 5mm的各向同性边缘，生成考虑计划和设置不确定性的计划靶体积(PTV)。

对于3级胶质瘤，典型的总剂量为59.4 Gy，每次分割为1.8 Gy。GTV由2-3 mm层厚的T1加权MRI序列或FLAIR序列在非增强肿瘤上可见的病灶代表。CTV通常是通过施加10 -20 mm的解剖约束产生的。2级神经胶质瘤,剂量为50.4-54 Gy,应用28-30次分割，1.8 Gy /分割,GTV是术后T2 /FLAIR序列上的切除瘤腔加任何残留高信号肿瘤,CTV是GTV+在解剖学上限制的额外的10-20毫米边缘扩展。最后，PTV是通过应用3-5毫米的边缘扩展产生的。

然而，应该注意的是，使用可变的GTV到CTV的10-20 mm边缘扩展代表了对疾病生物学和复发风险模式的过度简化。一个大的CTV，包括可能在标准MRI成像上不可见的病变，有可能更好地适合所有显微镜下的肿瘤浸润；然而，这种方法可能会增加神经认知能力下降的风险，并恶化生活质量。此外,对常规的磁共振成像技术的评价具有明显的局限性神经胶质瘤之间的异质性不同地区相同的肿瘤,如代谢变化和增殖活动,缺氧,和新血管形成/血管生成,从而,至少部分解释它们对RT的抵抗,可以使用先进的MRI和PET成像作专门检查。

对于复发性胶质瘤的再程照射，GTV仍然被定义为MRI增强T1加权序列上的可见病变;然而，在无论是SRS或分割SRT的再程照射中，有限的总剂量和较小的GTV-到- CTV0-5毫米的边缘扩展，通常用于限制与第二个RT疗程相关的辐射诱导的脑坏死的高风险。在这种情况下，使用生理和代谢成像可能对最佳靶区勾画有很大的影响。

3.胶质瘤放疗计划的高级生理MRI:技术背景和临床结果

3.1。MR波谱(MRS)

质子磁共振波谱(1H-MRS)主要用于检测和量化脑胶质瘤体内的几种内源性细胞代谢物，包括胆碱(Cho)、n -乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)和脂质(Lip)。随着胶质瘤恶性程度和分级的增加，由于活跃增殖肿瘤的膜磷脂周转增加，可见Cho异常升高，而神经元完整性标志物NAA和生物能量储存标志物Cr峰值下降。HGG常表现为Lac和Lip峰，是无氧糖酵解和组织缺氧副产品、以及细胞死亡和坏死。由于对MRS检测的代谢物进行绝对定量在临床中具有技术挑战性，所以经常使用代谢物比率进行半定量评估。此外,通过MRS采集与空间定位技术用于生成类似解剖图像,可以选择一个更大的体积以从2 D（维）薄层或3 D(维）立方体积来的多个像素点采集信号,生成不同的代谢产物多样水平的半定量映射的。这种方法被称为磁共振波谱成像(MRSI)，尽管在获取高质量数据方面存在巨大的挑战，但它是RT治疗计划整合的首选技术。在专业中心的现代MR系统中，临床适用的3D全脑MRSI的获取时间约为5-10分钟，获得的像素的空间分辨率通常为0.5-1 cm³。

体内MRSI参数与体外从图像引导神经胶质瘤患者的组织标本进行组织学特性的相关性显示,涉及正常大脑的Cho升高和NAA降低，准确地与增加细胞增殖的区域相关联,从而表示肿瘤新陈代谢活跃的部分。胆碱与NAA的比值(Cho/NAA指数或CNI)，与对侧正常组织的标准化，已被用作半定量指标来定义GBM代谢异常的扩展范围。

此外,在对于对比强化(CE)病变,T2 /FLAIR,,和3级神经胶质瘤和GBM代谢性病变研究比较不同中,Cho/ NAA的体积异常往往大大超过对比强化区域,有时超出FLAIR异常的边缘,因此可能检测放化疗治疗后疾病浸润和预测新增强病变。因此，在胶质瘤放疗计划中，MRSI可能有助于提高显微镜下的疾病覆盖范围，防止边缘性疾病复发。

人们对通过选择性递增剂量，使用IMRT“剂量雕刻”或SRS推量(boost)来靶向MRSI代谢异常感到兴趣。剂量雕刻方法提供空间上不均匀的剂量和非常陡峭的剂量梯度，改善正常组织的保护。通过使用这种方法，有可能在脑肿瘤内产生高度非均匀的剂量分布，最大限度地减少对周围健康组织的剂量。

Ken等人模拟了MRSI在GBM剂量描画治疗计划系统(TPS)中的整合，以证明高达72 Gy同时整合推量 (SIB)对Cho/NAA比值>2所定义的体积的剂量学可行性。在一个由16例 GBM患者组成的队列中，他们模拟了三种剂量测定计划，一种是常规的60-Gy三维适形放疗(3D- CRT)计划，一种是60-Gy的IMRT计划，还有一种是72-Gy的SIB -IMRT计划。与60-Gy 3D-CRT相比，72-Gy SIB -IMRT和60-Gy IMRT的脑干受照最大剂量(44.00和44.30 Gy相比57.01 Gy)显著降低，对正常大脑的高剂量体积显著降低(p<0.05)。这表明，根据Cho/NAA异常最高的区域，向常规靶区提供标准剂量和向新靶区提供更高剂量是可能的，而不会增加对危及器官的剂量。

一项针对35 例GBM患者的前瞻性II期试验(试验NCT00253448)在标准放化疗的基础上加入了单次15-24 Gy伽玛刀SRS推量治疗，针对由Cho/NAA比值定义的高风险疾病。与历史对照组相比，报告了可接受的毒性和良好的总体生存率（OS）。具体来说，递归分区分析（RPA） 4、5和6级患者的中位生存期分别为18.7、12.5和3.9个月，而放射治疗肿瘤学组(RTOG)单独RT历史对照组患者的中位生存期分别为11.1、8.9和4.6个月。35例患者中有16例同时接受TMZ治疗，和协议RT治疗，中位生存期为20.8个月，优于欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)(使用RT和TMZ)历史对照组的14.6个月。

最近，一项针对新诊断GBM的多中心前瞻性III期试验(SPECTRO GLIO，试验NCT01507506，预计研究完成日期:2023年3月)正在评估分 (72Gy/2.4Gy)同时整合推量IMRT照射在MRSI上Cho/NAA>2所确定的部分的潜在生存获益。

在一项使用3D MRSI的单臂多中心试验(试验NCT03137888，预计研究将于2021年7月完成)中，使用MRSI指导新诊断GBM的剂量递增放疗的可行性也在研究中。该研究使用了大脑成像协作套件(the Brain Imaging Collaboration Suite，BrICS)，这是一个由Gurbani等人开发的云平台，它集成了MRSI和标准MRI，使来自多个医疗机构的团队成员能够在RT靶区勾画方面共同工作。该研究的进一步结果是1年无进展生存期(PFS)、总体生存期(OS)以及神经认知和生活质量(QOL)的表现。迄今为止，已有18例患者使用BrICS建立的靶区接受治疗，没有出现严重的毒性。

还需要进一步的研究来阐明MRSI在放射治疗计划中的潜力，并规范MRSI波谱分析。特别是，不同供应商之间缺乏一个用于3D MRSI处理的公共平台，以及在处理计划系统中整合波谱图像的技术复杂性，仍然限制了该技术在RT工作流程中的广泛应用。

未来的方向还将包括通过MRSI无创检测肿瘤特异性细胞内代谢物的可能性，这也可能有助于治疗计划和监测。特别是，在脑胶质瘤中，异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变导致的2-羟基戊二酸(2HG)在肿瘤内的积累可以通过MRSI在体内定量。在大量IDH-突变神经胶质瘤患者中，2 HG最近作为生物标志物检测在神经胶质瘤中IDH-突变细胞的存在和空间分布,在2HG MRSI上识别的超出FLAIR病理体积的肿瘤体积,因此这个神经胶质瘤的分子亚型对放射治疗计划有重要影响。进一步的研究需要加强这种方法的实施，在临床环境中仍然具有技术上的挑战性。