相互作用分析 | C-F⋅⋅⋅C=O与C-F⋅⋅⋅H-C-(Polar)相互作用提高结合亲合力

根据Kunh等人的研究(详见：数据库挖掘的启示：不同寻常的蛋白-配体相互作用有多重要？），C-F⋅⋅⋅C=O与C-F⋅⋅⋅H-C-Polarized 相互作用在PDB的出现频次具有非常显著的倾向性，RF值分别为2.37与1.64，如图1所示。
图1. C-F⋅⋅⋅C=O与C-F⋅⋅⋅H-C-Polarized 相互作用模式
Olsen等人[1]对Thrombin抑制剂进行的氟扫描研究为此类相互作用对结合亲和力有利贡献提供强有力的证据。分析抑制剂与Thrombin的复合物结构(PDB 1OYT)可知（图2）：苯环4位的氟与ANS98有非常紧密的接触，发生了C-F⋅⋅⋅C=O与C-F⋅⋅⋅H-C相互作用，它们的F⋅⋅⋅C距离分别为3.5与3.2 Å。
图2. PDB 1OYT的配体苯环上的氟与残基ASN98具有紧密接触，发生了C-F⋅⋅⋅C=O与C-F⋅⋅⋅H-C-Polarized 相互作用
在分子设计中引入这类相互作用，可以显著提高化合物的活性。在Thrombin抑制剂的算例中，使得化合物活性提高5.4倍（图3）：F-取代前后的化合物的Ki值分别为310nM与57nM。
图3. 两个Thrombin抑制剂的结构及其活性

文献

[1]Olsen, J. A.; Banner, D. W.; Seiler, P.; ObstSander, U.; D’Arcy, A.; Stihle, M.; Müller, K.; Diederich, F. A Fluorine Scan of ThrombinInhibitors to Map the Fluorophilicity/Fluorophobicity of an Enzyme Active Site: Evidence for C-F⋅⋅⋅C=O Interactions.Angew. Chemie Int. Ed.2003,42 (22), 2507-2511

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