战斗力爆表的五种肝炎病毒，你打得过它们吗？| 世界肝炎日专题
自古以来，病毒性肝炎一派甲乙丙丁戊，是异父异母的亲兄弟，它们各怀毒计，危害人间……
肝炎（Hepatitis）是指肝脏的炎症性疾病，可表现为疲倦、食欲不振、厌油、黄疸、呕吐、腹泻、腹痛等症状，严重的还会发展为肝衰竭。肝炎症状在6个月内结束为急性肝炎，超过6个月则为慢性肝炎。慢性肝炎将导致肝脏纤维化、肝硬化，甚至演变为肝癌。能够引起肝炎的因素很多，包括感染性、代谢性（例如药物、毒素、酒精等）、缺血性、自身免疫性、遗传性等因素，其中最常见的是病毒。某些细菌、原虫和寄生蠕虫也可造成肝炎，比如华支睾吸虫和肝片吸虫就喜欢寄生于肝脏内。
病毒性肝炎（Viral hepatitis）是全球最常见的肝炎类型，是由五种主要感染肝脏的病毒造成的病毒性传染病。根据发现顺序，依次命名为甲肝（即甲型肝炎）、乙肝、丙肝、丁肝和戊肝，英文则以Hepatitis A、B、C、D、E依次命名，对应的病毒则为HAV、HBV、HCV、HDV、HEV（巨细胞病毒、EB病毒等多种病毒也可造成肝脏炎症，但这仅是上述病毒感染后造成全身症状的一部分，不列入病毒性肝炎研究范畴）。
其中，甲肝、戊肝好走谷道（俗称肛门），一般为急性肝炎；乙肝、丙肝嗜血，也是急性肝炎，但更危险的会转为慢性肝炎，继而发展为肝硬化甚至肝癌；丁肝好跟乙肝混，可使乙肝战力加倍。
战斗力最强的莫过于乙肝和丙肝，据WHO估计，目前全球每年有110万人死于乙肝或丙肝感染，每30秒钟就有1人死于肝炎相关疾病，且每年新增感染病例300万[1]。
小针头，大漏洞
病毒性肝炎的流行和发现与现代医学的发展密不可分。20世纪伊始，现代医学快速发展，注射器、针剂的发明和使用、现代输血技术用于外伤、外科手术失血过多的支持性或代偿性疗法，拯救了无数生命。
然而，成也萧何、败也萧何，不论是全血、红细胞或血小板的成分输血，还是含有人血成分的疫苗、人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ等血液制品，在救死扶伤的同时，也给血液传播疾病敞开了大门，小小的注射针成为人类健康的大漏洞，根据已知的研究，随血液传播的疾病超过60种。病毒性肝炎正是在这个背景下进入研究人员的视野的。
19世纪末、20世纪初，人们在防治天花、麻疹、梅毒或锥虫病的同时，因使用了自体疫苗等含有人类血清成分的疫苗，加上反复使用注射器等不良医疗行为，造成了多次黄疸爆发。由于黄疸症状经由血液传播，人们将之命名为“血清肝炎”[2]。第二次世界大战期间，麻疹和黄热病疫苗接种后也导致了一系列黄疸病爆发。例如，1942年美军使用了含有人血清的黄热病疫苗后，造成约5万人黄疸发作[3]。研究人员推测是病毒性肝炎造成的急性肝损伤引起了黄疸，但当时人们并不知道存在几种肝炎病毒。
黄疸是肝炎导致肝功能障碍的标志之一，人体在发生胆红素代谢障碍时，血清内胆红素浓度升高，造成皮肤和眼睛巩膜变黄。早在公元前400年希波克拉底就描述过“流行性黄疸”，《黄帝内经》也记录了黄疸等肝炎症状。黄疸这一身体信号是不容忽视的肝脏呼喊。
1947年，英国肝病专家麦克卡伦（F. O. MacCallum）根据流行病学研究数据，将病毒性肝炎分为口粪传播的甲型肝炎（hepatitis A）和血液传播的乙型肝炎（hepatitis B）两类。当时，美国输血后引发肝炎的比例高达30%，但只有鉴定出肝炎病原体，才能进行血液安全性检测。
乙肝病毒和诡秘的非甲非乙型肝炎
此后，生物医学领域的研究者踏上了漫长的追寻之路。1964年，巴鲁克·布伦博格（Baruch Blumberg，1976年诺奖得主）在澳大利亚原住民的血液中发现了“澳大利亚抗原”（后来研究证实为乙肝表面抗原HBsAg）[4]，人类正式发现乙肝病毒HBV。
1971年，美国FDA向血库发布了有史以来第一份血液供应检查令，要求全美所有的血库必须对供血者强制实行乙肝表面抗原筛选，开始系统性清除输血造成的病毒性肝炎。
到70年代中期，布伦博格的同事哈维·阿尔特（Harvey James Alter，2020年诺奖得主）注意到，血库已经对HAV、HBV进行了严密的检测，却仍出现了相当多输血后罹患肝炎的病例。
阿尔特采集了这些输血后肝炎病例的血清——HAV和HBV检测均为阴性——接种给黑猩猩，结果让黑猩猩患上了肝炎。这说明，确实还有一种新的病毒性肝炎在人群中流行。因当时未鉴定出病原体，这种新型肝炎被称为“非甲非乙型肝炎”（non-A, non-B hepatitis，NANBH）[5]。不幸的是，寻找特异性抗体或直接观测病毒颗粒来研究NANBH病原体的传统方法，都屡试屡败。
发现丙肝病毒，补上输血漏洞
1982年，病毒学家迈克·霍顿（Michael Houghton，2020年诺奖得主）主持非甲非乙型肝炎病原体的研究，与研究伙伴合作，采用分子克隆的方法，力图直接寻找病毒的遗传物质——核酸。终于，1987年，他们发现了新病毒的一段序列，并顺藤摸瓜，顺利的找出了几乎整个基因组序列，并将新病毒命名为丙型肝炎病毒（HCV）[6, 7]。
从“非甲非乙型肝炎”概念的提出，到HCV的发现，再到HCV的检测方法的发明及输血全面筛查，由输血造成的肝炎传播漏洞终于被补起来了。美国输血相关的肝炎感染风险从1970年的30％降低到2000年的零感染。
读者如有兴趣了解这一段曲折的历史，可回顾《肝神在上：谁能拯救七千万慢性丙肝病患？》一文。现在，只有经过病原体检测，才可以安全地输血，肝功能和病毒型肝炎是献血时必须检测的项目。
其他肝炎病毒的发现
1977 年，科学家在病重的乙肝患者体内发现一种新的抗原，当时认为是乙型肝炎的抗原，称为 delta 抗原。但随后在黑猩猩身上进行的实验发现，delta 抗原实际上是丁型肝炎病毒HDV的抗病毒颗粒结构部分。神奇的是，HDV只有在HBV 感染的帮助下才能产生完整的病毒颗粒的缺陷型病毒，也就是说，只有乙肝患者才会患上丁肝。到1986 年，HDV基因组成功被克隆和测序。
戊型肝炎的发现始于1978 年。当时在克什米尔地区暴发了黄疸流行病，疫情波及200个村庄的60万人口，造成约5.2万人染病，1700人死亡。奇怪的是，这次黄疸疫情中，孕妇受到的影响更大。后续的流行病学调查发现，这是一种新的、肠道传播的肝炎。
1983年，Mikhail S Balayan 博士在一项自我实验中，摄取了 9 名此类患者的粪便提取物，第36天出现严重急性肝炎伴黄疸和肝功升高。用免疫电镜检查他的粪便样品，发现了病毒样颗粒[8]。科学家在1991年获得了HEV全长基因组序列测序。
庚型肝炎病毒HGV最早发现于1966年，它主要在外周血单核细胞中复制，迄今为止，它诱发肝炎的机制尚不清楚，嗜肝性仍存在争议。而1994年报道的所谓的己型肝炎实为变异的乙型肝炎。所以这两种肝炎病毒未列入册。
肝炎病毒是嗜肝性病毒，前文所说的甲乙丙丁戊五种肝炎病毒，除了都祸祸肝脏之外，实际上却无半点亲缘瓜葛。在分类上来说，它们是没有亲缘关系的，病毒颗粒结构、基因组核酸的种类和结构也不相同。其中乙肝病毒HBV是一种复制周期具有逆转录过程的包膜病毒，含有部分双链、部分单链圆形DNA基因组。甲肝病毒HAV、丙肝病毒HCV和戊肝病毒HEV均为单股正链RNA病毒，但HAV和HEV没有包膜，而HCV有包膜。最奇特的是丁肝病毒HDV，它的基因组是单股负链RNA，且是首尾相连的环状RNA，压根不是真病毒，而是寄生在HBV复制过程中的亚病毒，病毒颗粒则穿着HBV的外衣，是感染人类基因组的最小“病毒”。
“一拳超人”甲型肝炎病毒
甲型肝炎病毒HAV属于小RNA病毒科嗜肝病毒属，是一种无包膜的+ssRNA病毒，仅有一种血清型。人类是HAV的天然宿主，大约 40% 的急性病毒性肝炎是由 HAV 引起的，几乎每个感染甲型肝炎的人都可完全康复，并获得终身免疫，但仍有很少一部分甲肝患者会死于重型肝炎。
传播
HAV病毒具有很强的环境抗性，能抵抗洗涤剂、酸（低至pH 1）和有机溶剂（如乙醚、氯仿），耐干燥耐高温（60 °C ），可以在淡水和盐水中存活数月。因此，HAV往往经粪便污染水源或食物后高效传播。传播途径一般是口粪途径，或直接接触感染者（当然，包括某些性接触）。
在卫生条件差和人满为患的条件下，特别容易暴发水源性或食源性的甲肝流行。某些欠发达的地区的10岁以下儿童有90%以上感染过甲肝，但多数感染儿童并没有任何症状[9]。食用被粪便污染的水域中的贝类，会增加感染的风险。1988年，上海曾经甲肝大暴发，共造成31万人感染和31人死亡，一度引起社会恐慌，给当时的上海卫生防疫系统带来很大压力[10]。当时，多数上海市民食用的都是半生不熟的毛蚶，他们用开水把毛蚶烫一下，撬开壳子后倒入调料就直接吃，毛蚶腮上所吸附的大量细菌和甲肝病毒就这样轻易地经口腔借由消化道感染肝脏。
预防
HAV以“高环抗能力”行走江湖，在人群中高效传播，但对每个个体来说，它是“一拳超人”，只能给一击——天然感染甲肝自愈后可以终身免疫。因此，甲肝疫苗也非常有效，我国现有减毒疫苗和灭活疫苗可选用。①改善环境卫生、②保障食品安全和③接种疫苗是抵御甲肝的最有效的方法。
治疗
甲型肝炎没有特异的治疗方法。感染甲肝后，症状可能消除得很缓慢，需要几周或数月时间。期间不要服用不必要的药物，而应保持身体舒适和适当的营养均衡，补充因呕吐和腹泻而流失的液体。出现急性肝功能衰竭征兆时应及时住院治疗。
“宫斗奇才”戊型肝炎病毒
戊型肝炎病毒HEV属于肝炎病毒科正肝病毒属，大名“正甲肝炎病毒”（Orthohepevirus A），也是一种无包膜的+ssRNA病毒。戊肝也是通过口粪途径传播，通常具有自限性，2-6周就可自愈，偶尔发展成重型肝炎（急性肝衰竭），可导致部分患者死亡。据估计，全球每年有2000万人感染戊肝病毒，其中估计有330万人会出现戊肝症状，常发生在东亚和南亚[11]。
HEV与HAV在传播途径和致病机理方面比较相似，但是HEV的感染尤具独特之处，毕竟它可是位宫斗奇才——对孕妇特别狠辣。
“乌拉那拉·戊肝” 危害孕妇
与其他人群相比，HEV感染孕妇后可表现出更严重的毒性。据报道，发展中国家的孕妇感染HEV后，发生肝功能衰竭、最后死亡的比例是20%至25%。HEV还可以造成早产、流产、死产和新生儿死亡。
HEV为何会有这样的感染特性，原因尚不清楚。可能与病毒复制增加和激素变化对免疫系统的影响有关，也可能与HEV可以在胎盘内复制有关。
“钮祜禄·戊肝”战略出家
HEV可分为多种基因型，基因型 1 和 2 仅感染人类，通常出现在卫生条件差的发展中国家，引发大规模暴发和流行；基因型 3 和 4 可以感染人类、猪和其他动物物种，在发展中国家和发达国家都可以导致戊型肝炎的散发病例。
受HEV感染动物的肉或肉类产品，如果没做熟，吃了也会感染HEV。也就是说，戊肝是一种人兽共患病，可以把动物作为天然病毒储库。即便消灭了人类的戊型肝炎，人类也可能在接触或食用野生动物的时候再次感染HEV。
戊肝的治疗和预防基本与甲肝类似。我国已有全球唯一上市的戊肝疫苗可供使用。
“天山童姥plus”乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒
乙型肝炎病毒HBV属于嗜肝DNA病毒科，含有部分单链、部分双链的共价闭合环状DNA基因组，复制周期具有逆转录过程。除了可引起急性感染之外，更可恨的是，它还可以引起慢性感染，造成慢性肝炎，进而导致肝硬化和肝细胞癌（一种肝脏原发肿瘤）。据WHO估计，2015年全球超过2.5亿人患有慢性乙肝，导致88.7万人死亡[12]。
我国曾是乙肝高感染率的国家，1992年全国血清流行病学调查显示，人群乙肝病毒感染率达60％，表面抗原携带率为9.75%，全国乙肝病毒携带者约为1.2亿人。由于HBV感染率高，乙肝成为影响我国群众身体健康的主要疾病；又因其病程长、难以治愈，乙肝也是一种会让家庭因病致穷的疾病，会严重影响国民经济和社会发展。因此，国务院和卫生部已将其作为重点疾病加以控制[13]。
传播
HBV主要通过血液或体液传播。在乙肝高发地区，最常见的感染途径是围产期感染或在儿童时期接触其他人的血液而感染。在其他地区，乙肝则主要通过静脉吸毒和性行为传播。不规范的、造成皮损的医疗保健或美容过程也可造成HBV传播，比如纹身、针灸等。
乙肝本质上是一种血液传播疾病，牵手、共用餐具、亲吻、拥抱、咳嗽、打喷嚏或哺乳均不会造成HBV传播。
生死符-慢性肝炎
所谓慢性肝炎是指超过6个月不能自愈的、持续性、进展性肝炎状态，本质是病毒持续存在和复制，肝脏一直处于慢性炎症状态。慢性肝炎可造成肝细胞损伤和进行性纤维化，最终肝脏组织被疤痕组织取代，肝脏永久受损、无法工作，成为晚期肝炎的肝硬化。炎症的反复刺激最终还可引起肝细胞癌。
因此，慢性病毒性肝炎是比急性病毒性肝炎更危险的肝炎类型。成人感染HBV后发展成为慢性肝炎的概率不到5%，然而婴儿和幼儿阶段的感染导致慢性肝炎的病例约为95%[14]。
肝炎病毒的主要危害方式：慢性病毒性肝炎及其病程（作者作图）
不老长春功-HBV的整合、复发和致癌：
HBV感染后可引起身体的特异性免疫反应，一定程度上清除病毒，降低病毒含量。然而，HBV还可以整合进入肝细胞基因组，成为低表达但更稳定的HBV DNA！整合进基因组的HBV可在体内持续存在，躲过免疫系统的清除。当免疫力低下，或受到酒精、药物的刺激，这种整合的HBV可以再次进入活跃复制状态，让病情突然加重。此外，整合型HBV DNA也是造成肝细胞癌的重要推手，可进一步促进癌症的发生。为什么治疗乙肝、彻底清除乙肝病毒是一项艰巨的挑战？就是因为HBV具有这种能整合、会复发的特性。
那个Plus-丁型肝炎：丁型肝炎病毒HDV是在研究HBV的时候发现的，后来证明它是一种依赖于HBV存在的缺陷病毒，HDV本身不能独立存在——也就是说只有乙肝患者才可能感染丁肝。据估计，全球近5%的慢性乙肝病毒感染者同时染有丁肝病毒[15]。
HDV的传播方式与HBV一致，也是通过血液或体液传播。这两种病毒合并感染，被认为是慢性病毒性肝炎的最严重形式，因为HDV会加速HBV导致的肝细胞癌的发展，促进肝脏死亡。
HBsAg、HBeAg、乙肝核心抗体（抗HBcAb）三项阳性，称为“大三阳”，提示体内病毒复制比较活跃。
HBsAg、乙肝e抗原抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（抗HBcAb）三项阳性，称为“小三阳”，表明病例为HBV携带者。
预防
乙肝和丁肝的预防可针对其传播途径来进行。HBV主要经血液传播，传播能力高于HIV。我们曾科普过关于艾滋病毒HIV的知识，讲到过血液传播或性传播疾病的预防措施，此处不再赘述（详见《艾滋病毒藏身何处？安享性福要避免这些高危动作丨艾滋病日专题》）。
最简单有效的乙肝预防措施是注射疫苗。所有新生儿在出生后均应尽早（最好是在24小时内）接种乙肝疫苗，并在出生后1个月和6个月注射第二剂和第三剂乙肝疫苗，完成全部接种程序。成年后可检测血液中的HBsAb含量，抗体浓度低于10国际单位/升（即有效浓度以下）时，就可再次注射乙肝疫苗，做免疫加强。至于丁肝，防住了HBV，就不会感染HDV。
母婴传播是HBV传播的另一条重要途径，主要分为宫内感染、分娩过程和分娩后三个传播时期。活动性乙肝或者HBeAb阳性的乙肝患者，不宜妊娠，要给予抗病毒治疗，待乙肝进入稳定期，HBeAb阴性之后才可以妊娠。乙肝携带者怀孕期间要定期检查肝功能和HBV DNA拷贝数，如果出现肝功能异常、乙肝活跃，或者DNA拷贝数明显升高，一般要进行孕期抗病毒治疗（怀孕期间不能使用干扰素，干扰素治疗期间不宜怀孕），预防母婴直接传播。胎儿出生后，除了接种乙肝疫苗，也要注射乙肝免疫球蛋白。乙肝携带者可进行自然分娩和母乳喂养。
治疗
乙肝治疗的宗旨是压制HBV复制，降低肝脏炎症水平，减缓肝纤维化、肝硬化的进程。可使用保肝护肝疗法或抑制病毒复制两种思路。临床一般使用干扰素或抗病毒小分子药物来抑制病毒复制。HBV清除起来较为困难，一般需终身服药。
“魔形女”丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒HCV属于黄病毒科肝炎病毒属病毒，是一种有包膜的RNA病毒。HCV主要通过血液传播，并引起慢性肝炎，全球估计有7100万人感染慢性丙肝，2016年估计有近40万人死于丙肝[16]。与乙肝类似，丙肝造成危害的主要方式也是慢性化感染，并进而造成肝硬化甚至肝癌。
传播
HCV可通过血液进行传播，共用注射器吸毒、不规范的医疗行为、未经筛查的血液和血液制品，以及可以导致血液接触的性行为都可能传播HCV。
HCV不能通过食物、水进行传播，因此，只要不接触患者血液，与丙肝患者一起生活几乎没有感染风险（不能共用刮胡刀等能够导致创伤的物品）。HCV在我国的新增报告病例呈逐年上升趋势，且考虑到HCV感染的隐秘性，感染人数要远远大于报告人数。
我国乙肝感染人数较多，丙肝感染人数增加亦不容忽视[17]。
百变潜行-HCV的高度可变性
与其他病毒相比，HCV具有高度的多样性和可变性。根据其序列差异，可以将HCV分为7种不同的基因型和多达67种亚型, 基因型之间的核苷酸差异度高达30%~35%[18]（这个水平的差异放在别的病毒身上早就分家，不算一种了）。相比之下，HBV不同基因型之间的差异仅有8%左右。这是由于HCV编码的RNA聚合酶缺乏校正功能、错配率高，即便是在同一个病人体内存在的HCV病毒颗粒，也可能包裹着序列不同的多种基因组。
HCV的高度可变性使其能够逃脱身体的特异性免疫反应，再加上HCV本身有很多躲避天然免疫的本事，丙肝的慢性化率高达80%以上[19]，远远超出了乙肝。高度可变性也加大了HCV研究、治疗和疫苗研发的难度。
图：HCV属于黄病毒科，黄病毒科包括大量病原体。（作者作图）
预防
根据HCV的传播特点，预防的主要思路是避免接触含有病毒的血液，应寻求规范的医疗行为，不要吸毒，防止性交中接触血液等，基本与乙肝的预防措施一致。遗憾的是，目前针对丙肝没有可用的疫苗。
治疗
早期，人们使用干扰素这种增强机体抗病毒能力的细胞因子来治疗丙型肝炎，后来又发现，干扰素联合使用利巴韦林可以提高治愈率。但是，这种疗法会引起发热、疲倦、肌肉酸痛等严重的副作用，而且疗程长达半年以上，病人往往依从性很差，难以坚持完成整个疗程，即便是顺利完成治疗，也有复发的风险。
为此，科学家研发了大量HCV特效抗病毒药物，这些特效药一般是针对HCV的NS5B RNA复制酶、NS3蛋白酶和NS5A发挥作用的。2007年，索菲亚（Michael J. Sofia）和他的团队成功研发出药物索磷布韦（sofosbuvir）[20]，并于2010年首次进行人体试验，证明对许多HCV基因型都非常有效。2013年10月，以索磷布韦为主要有效成分的HCV药物获得美国FDA“突破性疗法”批准进入临床。索磷布韦的使用，对患者的一些好处是立竿见影的：肝功能改善，病毒不再传染，肝硬化或肝癌风险大大降低。在针对个别HCV基因型的治疗中，索磷布韦甚至能达到98%的惊人治愈率。索磷布韦的研发和使用，标志着人类能够真正治愈一种病毒性传染疾病。（回顾《肝神在上：谁能拯救七千万慢性丙肝病患？》）
7月28日是世界肝炎日（花絮：这一天是布伦博格的生日），今年的主题是“消除肝炎刻不容缓”。我们对各种肝炎病毒均应有所了解，知道其危害和有效的防治措施。但我们应当了解，这个世界不是平的，公共卫生和医疗资源在全世界的分布并不均匀，要在2030年前消除全球肝炎，最需要解决的就是全球范围内检测和治疗覆盖率差异过大的问题。同时，我们也要明白，这个世界是平的，只要病毒性肝炎还在流行，它就有可能东山再起。
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参考文献
[1] https://www.who.int/zh/campaigns/world-hepatitis-day