陈根：口服菊粉凝胶，可产生肿瘤免疫应答？

文/陈根

如果说免疫疗法让肿瘤治疗步入新时代，那么免疫检查点阻断（ICB）则开辟了肿瘤免疫治疗新纪元。2018年诺贝尔生理学或医学奖花落肿瘤免疫检查点疗法，正式官宣了负向免疫调控的重大意义。

但是研究表明，免疫检查点单克隆抗体的治疗在临床上往往只能对约25%的患者起效，而且还可能发生严重的免疫相关不良事件。而近几年，越来越多的研究成果发现靶向肠道微生物群，在治疗炎症、代谢和神经变性疾病以及癌症等方面存在巨大的潜力。

近日，密歇根大学的研究人员发现，“结肠滞留”特性的口服菊粉凝胶，能够增加肠道中有益共生微生物及其代谢物短链脂肪酸（SCFAs）的水平，从而可诱导CD8+T细胞的分化，若与抗PD-1免疫治疗协同，能在多种肿瘤模型中发挥强大的抗肿瘤作用。

研究人员设计了一种“结肠滞留”的口服菊粉凝胶，用于原位调节结肠微生物群（研究证明共生微生物如Akkermansia，Lactobacillus和Roseburia在对ICB疗法应答的患者中普遍存在，且主要存在于结肠），并在小鼠的多个肿瘤模型中证明了其协同抗PD-1治疗，可发挥强大、长效的抗肿瘤免疫应答。

结果发现，经灌胃途径摄入的菊粉，能显著提高抗PD-1治疗的全身抗肿瘤疗效，有效减缓肿瘤生长。且与单独使用抗PD-1相比，菊粉协同抗PD-1显著增加了小鼠体内免疫显性表位CT26 gp70特异性CD8+T细胞。

接着，他们通过16S核糖体RNA基因测序技术分析了小鼠粪便样本，以探究联合给药后肠道微生物群丰度及其代谢物变化。

分析表明，菊粉联合抗PD-1显著增加了临床上已鉴定出的有益共生菌群Akkermansia，Lactobacillus和Roseburia的相对丰度，更为重要的是，肠道共生微生物的代谢物SCFAs似乎与ICB疗效之间存在关联

为了进一步了解菊粉的作用机制，研究人员又探究了口服菊粉凝胶结合抗PD-1治疗对全身免疫反应的效果。发现具有“结肠滞留”特性的菊粉凝胶能诱导产生更多的特异性CD8+T细胞，甚至激发了长效的免疫记忆应答。于是研究人员又开展一系列实验，以探究隐藏在联合ICB治疗背后的内在机制。

联合治疗效果显著增加了共生微生物发酵产生的SCFAs，后者以G蛋白偶联受体43（GPR43）依赖性的方式增加了全身的IFN-γ+CD8+T细胞以及Tcf1+PD-1+CD8+T细胞，诱发了以CD8+T细胞为主导的抗肿瘤免疫应答。

除此之外，联合治疗改变了肿瘤免疫微环境，增加了NK细胞和中性粒细胞的比例，同时下调了免疫抑制的Treg细胞，诱导了巨噬细胞向具有抗癌作用的M1亚型分化，从而逆转了肿瘤免疫抑制微环境。

可以说，该发现打破了常规的免疫联合治疗手段，以肠道微生物群为切入点，联合了ICB疗法，为今后的癌症治疗提供了新思路。