沃森生物系列分析之六 $沃森生物(SZ300142)$ 终于讲到了我最看重的新冠疫苗，写了很多，真是...
$沃森生物(SZ300142)$ 终于讲到了我最看重的新冠疫苗，写了很多，真是累！
2、新型冠状病毒疫苗
新冠病毒疫情对世界经济和人类社会活动的影响可以说是颠覆性的。截至2月11日，数据显示全球已经有1亿800万人感染新冠病毒，236万余人死亡（超过二战后任何一场战争的死亡人数），目前未治愈人数为2770万，每天仍然有30-40万新增确诊人员。实际上，因为检测的覆盖率并不能达到100%，实际感染人数可能大幅超过目前的统计数据。鉴于疫情的复杂性、广泛性，疫苗的产能不足，分配不均，预计2022年底前，世界范围内的新冠疫情仍然难以得到全面控制。但是目前全球已经有超过1亿人接种了新冠疫苗，从美国、以色列等国的情况看，美国从去年12月批准两种mRNA疫苗上市后，每日新增感染人数从20万下降到不足10万人；以色列也从每日超过1万人下降到5000人左右，疫苗已经开始显现了明显的作用。
沃森生物对新冠病毒疫苗的研发是下了重注的，甚至要因此出让上海泽润的控股权，为此引起了市场的轩然大波。在智飞、康泰和沃森这三家公司里，沃森对新冠疫苗应该说是最重视的（虽然进度最慢，这跟技术路线和合作伙伴的选择有关），他的布局理论上是mRNA、黑猩猩腺病毒载体、重组蛋白三条技术路线，实际上据笔者了解，上海泽润的酵母表达方式可能并不适合开发新冠病毒疫苗，再加上有出让的可能，所以对重组蛋白路线不必抱有期望。那么剩下的两条路线mRNA、黑猩猩腺病毒载体这两者其实存在一个共同点，这两种技术开发的新冠病毒疫苗，将同时拥有细胞免疫和体液免疫的能力，这一点是其他三条技术路线所不能实现的，从这点来说，沃森生物应该在新冠疫苗上有一定的后发优势。
总体上，对于新冠疫情，大家可以看到病毒轻松度过了2020年夏季，并在2021年初这个冬季在全球恣意肆虐，综合近期的冬季疫情形势和新冠病毒不断出现的新变异（尤其是南非变异和巴西变异），很多医学界权威人士均预测新冠病毒极大概率将长期存在，并且不断发生变异，笔者的个人看法是新冠疫情仍然将大规模地持续到2022年，即便届时疫情受到控制，新冠病毒仍将潜伏在医疗卫生条件较差的一些国家和地区人群，更难以控制的是，新冠病毒可以感染和人类生活密切相关的家畜和其他自然界动物，这就更难予以彻底地清除掉，所以本文的判断是新冠病毒将在自然界和人类社会中持续、广泛地存在，且不断发生变异，因此对新冠疫苗的需求将会长期化，也就是说，新冠疫苗的生命周期和市场规模将比之前预期的更加可观。
（1）新型冠状病毒(COVID-19)mRNA疫苗
进度：II期临床试验（2021年1月8日公示）
预计上市时间：2021年11月
2020年12月21日，国内首个mRNA新冠疫苗生产车间在玉溪高新区疫苗产业园开工建设。该车间依托云南沃森生物技术股份有限公司已有良好的疫苗生产配套设施以及成熟稳健的生产质量管理体系，投资2.8亿元，一期产能为1.2亿剂/年，根据沃森生物副董事长黄镇的介绍，mRNA疫苗车间采用模块化工厂方式，设备制造和车间土建同时分别在上海和玉溪进行，2021年6月设备运回玉溪进行安装，8月投入生产，预计11月产品上市。
预计上市价格：每剂65元
科兴灭活疫苗出口巴西价格约为人民币70元每剂，WHO的新冠肺炎疫苗实施计划COVAX向中低收入国家供应新冠肺炎疫苗的价格约为每剂10美元，因此无论是出口还是内销，65元每剂的价格应该是有充分的合理性。
预计销量：1.2亿支
直接按照一期年产能进行估算，疫苗至少在2022年底前依然是供不应求的，而效果较好的mRNA疫苗，更是受到各国欢迎，因此在2022年以后，有效率偏低的疫苗销售可能会受到影响，但mRNA疫苗依然会保持畅销。
形成销售收入：2021年13亿元、2022-2025年78亿元
mRNA技术是非常适合开发新冠病毒疫苗的技术路线，原因如下：
①最快的开发速度；美国食品和药物管理局（FDA）于2020年12月11日批准了美国辉瑞（Pfizer）与德国Biontech联合研发的mRNA新冠病毒疫苗的紧急使用授权申请。这是第一款获批在美国紧急使用的新冠疫苗，被允许用于16岁及以上人群，也是全世界最先投入大规模使用的一款新冠疫苗（2020年12月2日英国批准使用该疫苗）。2020年12月18日，FDA又批准了Moderna公司的mRNA新冠疫苗，这两款mRNA疫苗成为全世界最快投入大批量使用的新冠病毒疫苗，充分证明了mRNA技术的速度优势。
②优异的临床效果；目前世界上有效率最高的新冠疫苗当属mRNA新冠疫苗，Moderna和Pfizer的新冠疫苗分别达到了94.5%和95%的惊人的有效率。根据艾博生物英博博士在西浦慧湖药学院慧讲堂第一期上的讲座内容，沃森生物mRNA新冠疫苗的中和抗体滴度在目前的国产疫苗当中数一数二，细胞免疫应答也和辉瑞、Moderna的水平相当；国内处于同样水平的还有三叶草生物的重组蛋白疫苗，但其佐剂为国外合作引进。
③方便的规模生产；无论是灭活疫苗还是腺病毒载体疫苗，都需要一个病毒增殖的过程，这个过程就容易限制产能的提升。而mRNA则不需要这个病毒培养的过程，只要用LNP纳米脂质球包裹mRNA片段即可，LNP的主要成分和细胞膜成分类似，主要是磷脂、胆固醇、可离子化脂质和PEG，都是非常容易规模化生产的物质。目前辉瑞和Moderna的产能合计近20亿剂，供应稳定；而阿斯利康的腺病毒载体疫苗号称30亿剂产能，却时常传出产能未达预期的消息，侧面印证了mRNA疫苗的这一优点。
④可控的不良反应；关于mRNA疫苗的不良反应，各种说法层出不穷，尤其是在国内，多少有点技术路线政治化的味道，但是从各国的药品管理机构的态度可以看出，mRNA疫苗的安全性是有保障的，是可接受的。笔者找到的相关数据显示（抱歉一时忘记数据出处了，随后找到了补上），mRNA疫苗的严重不良反应比国内的灭活疫苗高一些，但依旧是在数十万分之一的比例以下，并且在无基础疾病的人群中并没有因接种mRNA疫苗致死的确定报告。另外，辉瑞的单剂剂量是30µg，Moderna的单剂剂量是100µg，而沃森生物二期试验的设计剂量是单剂 5-25µg，估计在抗体浓度和剂量的平衡中会做的更好，也就可能进一步降低不良反应的发生。
⑤可行的储运条件；沃森生物mRNA新冠疫苗可以在2-8℃冷藏条件下储运，保存期限超过5个月，在目前所有疫苗中，属于储运条件最容易达到的产品。
⑥较长的免疫时间；相比较灭活疫苗等免疫反应较弱的疫苗，mRNA疫苗因为有较强的细胞免疫和中和抗体滴度，免疫时间较大概率要超过灭活疫苗，更为方便、经济和高效，拥有较强的市场竞争力。
⑦应对变异的能力；mRNA疫苗开发周期短，生产过程简单，所以比较容易针对病毒变异进行快速地重新开发，从而缩短应对周期，无论从应用上，还是商业价值上，都具有一定的优势。
根据笔者的估计，沃森生物mRNA新冠疫苗在2021年4月初进入三期的可能性比较大，而进入三期就意味着可以敲定部分订单；依据是，根据2021年2月初的消息，英国政府已经向CureVac订购5000万剂，而CureVac是在2020年11月结束1期临床试验后，随后启动2a期临床试验，2021年初又启动了2b、3期临床试验，可以看出，一旦进入三期临床试验，就可能实现订单和收入。
国内竞争对手方面，西藏药业和斯微生物合作开发的mRNA新冠疫苗，也已经获得临床批件，但进度应该至少晚于沃森生物三个月左右。
最后，本文对沃森生物和艾博生物关于mRNA新冠疫苗的合作开发事宜存有一个疑问，之前笔者通过深圳证券交易所互动易APP向沃森生物董秘提问，为什么沃森生物和艾博生物的合作开发协议仅仅规定沃森生物拥有的mRNA新冠疫苗行政批文仅限于大中华区（大陆、香港、澳门、台湾），而没有对其他国家和地区的情况进行规定？董秘的回答是其他国家和地区的情况未有明确规定，尚不确定。这样一个谜之操作用意何在，西藏药业和斯微生物的合作协议就明确规定是全球范围，这在未来是否又会演化成另一个泽润风波？本文认为尚有待继续关注。
（2）黑猩猩腺病毒载体新型冠状病毒(COVID-19)疫苗
进度：临床前研究
合作方：清华大学医学院张林琦教授团队、天津医科大学周东明教授团队（据了解周东明教授对黑猩猩腺病毒载体技术的研究在国内首屈一指，实力很强）
关于腺病毒载体技术：
以阿斯利康的黑猩猩腺病毒载体新冠疫苗为例，单一腺病毒载体新冠疫苗从目前来看有效率偏低，沃森生物的黑猩猩腺病毒载体新冠疫苗和阿斯利康的新冠疫苗属于同一种载体技术，相对康希诺的Ad5腺病毒载体来说，黑猩猩腺病毒载体预存免疫的可能性较低，理论上效果应该更好一点，但实际上阿斯利康的新冠疫苗有效率也不怎么高，应对变异病毒的有效率更是非常有限，似乎这一技术路线的前景并不太乐观；但作为一种假设，如果沃森的腺病毒载体新冠疫苗和康希诺的Ad5腺病毒载体新冠疫苗能组成AB针，仿效俄罗斯大卫星疫苗的技术路线，也许会给人带来惊喜？
凭借这个项目，沃森生物在北京大兴拿到了100多亩土地，建设规模12万多平方米（记忆中如此，可能略有偏差），同时建设生产基地和研发中心。笔者认为这对沃森生物的意义非常重大。之前，沃森生物在一线城市虽然有泽润生物这一子公司（位于上海），但泽润属于并购而来，又有出让的意图，并不能成为一个稳定的支撑点。而有了北京大兴基地后，就非常利于沃森生物的人才引进和项目合作，甚至是吸引产业政策的倾斜，从地理位置上讲，就不再弱于深圳的康泰生物，和在北京有布局的智飞生物，这对沃森生物的产业布局是一个重大的进展。
今天是除夕了，这大概是我开始写分析以来最为乐观的一节内容吧，就以此作为新春献礼，祝各位球友阖家幸福，新年发大财！