方法｜Pyrinap配体：手性胺的制备

引言

第一作者是Qi Liu和Haibo Xu

通讯作者Shengming Ma（麻生明）

该研究报道了Pyrinap配体，用于对映选择性合成胺：

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 简介

胺类化合物在有机合成、药物和农药等化合物中广泛存在。

手性胺不仅仅可以用作手性拆分试剂、配体，还是重要的药物前体、农药化学品等：

因此，开发高效、高对映选择性的方法制备手性胺，在有机合成中处于重要位置。

由于碳-碳三键的存在，炔丙基胺是一类非常重要的化合物，通常用作其他胺和多种有机基序的前体。因此，这类化合物的合成受到了关注

从上述例子可知，合成这些类型的胺类化合物，还存在很多需要解决问题，尤其是在对映选择性方面。

众所周知，对于轴手性异构双膦配体，骨架在很大程度上影响其催化活性和对映选择性。例如，当联萘配体BINAP (2,2 ' -bis(diphenylphosphino)-1,1 ' -binaphthyl)被苯基萘配体(MeO-NAPhePHOS和TriMe-NAPhePHOS)和联苯配体(MeO-BIPHEP、SEGPHOS和Garphos)取代时，对映选择性氢化反应中的一些挑战已经得到了适当的解决

在本工作中，受这种配体骨架效应对催化活性的影响以及先前对轴向手性P,N配体的研究启发，作者报道了苯基-萘型配体N-Ph-Pyrinap L1, N-Nap-Pyrinap L2和二苯基配体L3的发展，以解决有关炔烃，醛和胺不对称合成的挑战

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设想与探索

根据早期研究：

作者设计合成L1、L2和L3三种配体

配体合成如下图所示：

第一步，Suzuki偶联，萘环上连接上哒嗪环

随后，氨基对芳香氯进行亲核加成，脱去MOM保护基，再转化为OTf基团

最后，接上二苯基膦基团，生成设计对膦手性配体

获得设计的手性配体后，作者开始进行反应的探索：

结果，(R,S)-L1和(R,S)-L2为配体时，均可以中等收率制备得到所需的手性胺，ee值分别为-78%和-84%

当更换(R,R)-L2为配体时，收率提高到84%，85% ee；反应在零度进行，ee值进一步提升至90%；醛和胺稍微过量时，可以保证较高的反应收率

当配体用量从5 mol%降至2.5 mol%时，反应收率略有下降，为73%，但是反应的对映选择性仍可以保持在90%

文献报道的UCD-PHIM配体，收率在84%，-98% ee；作者实验室重复该反应，发现收率与文献报道基本一致，为86%；对映选择性为-85% ee。即对映选择性还是比开发的配体略微差一些

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适用范围

研究获得最佳反应条件后，作者开始将该方法进行底物适用性研究：

由结果可知，苯甲醛类型底物，苯环上无论是给电子、吸电子取代基，都可以获得优秀对映选择性的炔丙基胺产物；同时可以发现，富电子取代基和强吸电子的取代基，反应收率有所下降

杂芳香化合物也可以顺利进行该反应，并且获得优秀的反应收率和对映选择性。

随后，作者对炔类底物的适用范围进行研究，炔醇、炔烃、芳香炔等，反应收率都很高

接下来，对于胺类型底物进行适用性研究。发现各种仲胺，都可以适用该反应。很多反应还给出了定量的反应收率。

进一步的，作者研究了具有生物活性分子的合成制备，展现了该反应显著的应用价值

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应用

作者将该反应进行了部分应用展示：

使用开发的方法，可以简便高效地制备所需的手性炔丙胺底物，随后，只需要经过几步转化，即可完成(S)-6目标化合物的制备

手性炔丙胺，可以方便地转化为多种有用的化合物

评述

作者通过对早期轴手性配体的研究，以及手性胺合成的探索，实现了高效、高对映选择性地制备多种类型炔丙基胺手性化合物的方法

该方法不仅具有广泛的底物适用范围，还可以用于复杂结构化合物的修饰，具有潜在的应用价值

化解 chem，一起全合成