肺癌并肺曲霉病
马志明
广州市胸科医院
真菌形态分类：
常见曲霉：
· 黑曲霉Aspergillus niger：较少引起肺部感染
· 土曲霉Aspergillus terreus：院内感染病原，对AmB耐药
· 构巢曲霉Aspergillus nidulans
· 白曲菌Aspergillus candidus
· 肉色曲霉Aspergillus carneus
· 棒曲霉Aspergillus clavatus
· 灰绿曲霉 Aspergillus glaucus
· 局限曲霉Aspergillus restrictus
· 焦曲霉 Aspergillus ustus
· 变色曲霉Aspergillus versicolor
曲霉病（aspergillosis）
· 非感染性：变态反应性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等。
· 感染性：
浅表感染；
深部感染：几乎任何脏器均可发生，肺脏常见。
a.侵袭性（IA）：曲霉在组织中生长、繁殖，导致组织破坏和炎症反应，并有向其他脏器播散的倾向。
b.非侵袭性：有报道，但非侵袭性与侵袭性感染如何界定、临床上怎样区分十分困难，目前尚无一致意见。
曲霉感染≠曲霉病，曲霉病=曲霉感染+非感染性疾病
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）:
· 血管侵袭性曲霉病（angio–invasive aspergillosis, AGIA）
· 气道侵袭性曲霉病（airway-invasive aspergillosis，AIA）
过敏性肺曲霉病：
· 变应性支气管肺曲霉病（ABPA）
· 过敏性肺炎（HP）
慢性肺曲霉病(CPA)：
· 曲霉结节
· 单纯曲霉菌球
· 慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）
· 慢性纤维化性肺曲霉病（CFPA）
· 亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA）
混合性肺曲霉病
侵袭性肺曲霉病诊断
组织病理学检查：
真菌培养：
· 来源于正常无菌部位的标本（如肺穿刺活检）——确诊，能区分菌种（应尽可能做到，有助于治疗药物选择）。
· 血液、CSF和骨髓等标本培养极少生长曲霉。
· 免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培养阳性常为曲霉（尤其时黑曲霉）定植的结果，但免疫抑制病人可提示IPA。
纤支镜检查：
· 刷检、BAL、抽吸物涂片或培养敏感性特异性均不高，抗原检测和纤支镜下病灶活检有价值。
菌体成分和抗原检测
· 曲霉半乳甘露聚糖（GM）检测：尿液、血清、CSF、BALF标本。
· 血清1，3-β-D-葡聚糖（G试验）。
· PCR：检测曲霉属18sRNA、mDNA中135-bp长度的片断和rDNA中401-bp片断。比抗原检测更敏感。
· 即时检测：侧流装置（The lateral flow device）：用于检测生长过程中曲霉分泌的胞外糖蛋白，并区分菌丝和分生孢子。血清和BALF结果令人鼓舞，敏感性超过70％。另一种侧向流动检测法检测了半乳甘露聚糖 （Aspergillus galactomannan LFA，IMMY，Norman，OK），并且在有限的患者中显示出相似的敏感性和特异性 。
· BALF或活检组织mNGS检测。
血管侵袭性肺曲霉病影像学表现
· 血管侵袭性IPA特征在于菌丝穿透血管壁，导致真菌血栓形成，随后发生坏死和血行性传播。在严重的中性粒细胞减少症患者中更常见这种模式。
· CT扫描的经典表现为> 1cm的肺部大结节。在发热性中性粒细胞减少的患者中尽早进行CT扫描可以识别小于1厘米的小结节，不排除IA的诊断。结节可能被由毛玻璃样不透明性的周界区所组成的晕征所环绕，其密度小于结节，但大于未受累肺气体密度。晕征是一个早期征象，提示病灶周围出血，在5-10天内消失。
· 血管侵袭性IPA的第二个典型表现是结节中的空气新月征。空气新月反映出坏死的消退，通常从中性粒细胞减少恢复开始。空气新月可以延伸并导致厚壁空洞，最后导致残留的薄壁空洞。
54岁男性，薄层CT扫描：空洞性结节，空气新月征
中性粒细胞减少症的急性粒细胞性白血病患者CT扫描显示，霉菌感染侵袭降主动脉。在真菌血栓中已分离出有隔膜菌丝，但培养呈阴性。半乳甘露聚糖试验（GM）阴性。PCR检测阴性。
急性粒细胞白血病患者强化治疗后的血管浸润性曲霉病。BALF镜检显示有隔菌丝阳性，培养阴性。BALF半乳甘露聚糖在BAL液中呈强阳性(index >5)，而在血清中呈轻度阳性（ index =0.561 ）。（A）CT扫描显示左下叶结节周围晕征。（B）在同一病变的上部，见空洞与晕征共存。值得注意的是，病变与降主动脉紧密相邻。结果还好，没有主动脉侵袭。
气道侵袭性肺曲霉病影像学表现
· 气道侵袭肺曲霉病好发于非中性粒细胞减少症患者。CT扫描显示支气管壁增厚伴多发小叶中心结节。典型模式为树芽征，反映了支气管内播散性感染。
· 由于这种模式在其他细菌和真菌感染中很常见，因此尚未被EORTC / MSG（欧洲癌症研究和治疗组织/真菌病研究小组）认可为所定义的进入临床试验的侵袭性真菌感染的有效标准。
· 气道侵袭性IPA患者更常并发细菌感染，并需要机械通气。
非中性粒细胞减少的淋巴瘤患者CT扫描特征，该患者在患流感病毒性肺炎后发生侵袭性曲霉病。（A）抗真菌治疗之前的最初表现：与气道浸润性曲霉病符合的节段性肺泡和间质浸润。BALF分析显示流感病毒持续存在，显微镜下菌丝的存在，培养阴性，半乳甘露聚糖试验阳性（index=1.126）和烟曲霉PCR阴性。第二天，在两次气管抽吸液中显示烟气曲霉和土曲霉生长。复查血清半乳甘露聚糖试验仍阴性，但烟曲霉PCR阳性。（B）伏立康唑治疗3周后，CT扫描显示在同一区域实变影。在10周（C）和5个月（D）之后复查CT，显示进一步好转。在18F-PET扫描中，最后一次CT扫描显示持续存在的结节性病变仍呈高代谢（最大SUV：5.5）。
侵袭性肺曲霉病治疗
· 根据多个IPA 诊治指南推荐，IPA患者的首选初始治疗推荐静脉或口服伏立康唑，对于病情严重患者，推荐使用静脉制剂（第1天6 mg/kg，q 12h，之后4 mg/kg，q 12h，至好转后改为口服伏立康唑 200 mg，q 12h，或伊曲康唑口服液 200 mg，q 12h）。对于部分患者，可将两性霉素B脂质体作为初始治疗的替代[两性霉素B 脂质体 3~5 mg/（kg·d），好转后改为口服伏立康唑200 mg，q 12h，或伊曲康唑口服液200 mg，q 12h]。
· 如果初始治疗无效，须在明确诊断的情况下进行补救治疗，可选择卡泊芬净（第一天70 mg/d，之后为50 mg/d）或米卡芬净（100~150 mg/d）、两性霉素B脂质体、阿尼芬净、泊沙康唑、伊曲康唑。
· IPA的抗真菌疗程不确定，通常认为6～12周。停止抗真菌治疗的前提是影像学吸收、曲霉清除以及免疫功能恢复。
· 侵袭性曲霉病（IA）是免疫严重受损患者的常见并发症，例如骨髓移植受者或因血液系统恶性肿瘤接受过广泛化疗的患者。
· IA的易患因素包括中性粒细胞减少、肿瘤化疗和糖皮质激素治疗。实体瘤患者也有IA风险，因为患者可能由于化疗和放疗而导致中性粒细胞减少。然而，对实体瘤患者进行IA的研究很少。
· 曲霉是一种丝状真菌，常见于水中，土壤中，尤其是在腐烂植物中。与其他真菌相似，曲霉菌的孢子可以吸入肺中，在某些情况下可能引起侵袭性肺曲霉病（IPA）。
· 肺癌患者通常患有慢性肺部疾病；由于肿瘤浸润到肺组织中以及化疗或放疗导致的中性粒细胞减少，这些患者也易患IPA。
· 随着免疫疗法的发展，T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡（PD）-1和PD配体-1（PDL1）靶向剂在癌症患者中的广泛应用引起了人们对其安全性的关注。
· 关于感染并发症，已经发现这些药物并没有真正增加机会性感染的易感性，这主要与全身免疫抑制治疗（大剂量皮质类固醇和抗肿瘤坏死因子抑制剂）同时应用有关，以治疗免疫相关的不良事件（结肠炎、肝炎、肺炎和胰腺炎），这些靶向药物引起的众所周知的并发症。
肺癌患者侵袭性肺曲霉病的发生率
· Yan等回顾分析了45例IPA患者的临床特征。
· 从2000年1月开始到2007年12月底，共治疗了1711例肺癌患者，出院3071例。确诊IPA 45例（2.63％），单次出院感染率为1.47％。在患有IPA的45例患者中，临床诊断35例，确诊10例。平均年龄为61岁（40-76岁）。
肺癌患者并侵袭性肺曲霉病的危险因素
· 单因素分析中，主要易感因素为临床疾病分期（IV期）、感染前一个月的化疗和使用皮质类固醇。
· 然而，在多变量分析中，仅临床IV期（OR 2.199；95％CI 1.146-4.219；P≥.018）与IPA相关。
· 慢性肺曲霉病（CPA）是一个由曲霉菌属引起的以肺实质缓慢进行性破坏为特征的疾病，其形式表现为单发或多发空洞、结节、浸润或纤维化，伴或不伴曲霉菌球。
· CPA主要发生在既往肺部病变的患者，如活动性肺结核或既往肺结核、非结核分枝杆菌感染、COPD、结节病或既往肺癌手术患者。
· 由于CPA表现为非特异性和惰性发展，常被延误或漏诊，导致其发病率较高。
CPA分类及影像学表现
· 单纯肺曲菌球
· 慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）
· 慢性纤维化性肺曲霉病 （CFPA ）
· 曲霉结节
· 亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA)
亚急性肺曲霉病(SAIA)与肺癌
参考文献：略