肿瘤免疫检查点抑制剂治疗安全性的系统综述和网络 Meta 分析
免疫治疗在临床应用越来越广泛，除了疗效性外，安全性也得到了越来越多的关注，不同免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）治疗的安全性如何？不同 ICI 的不良反应有什么特点？了解这些内容将为临床治疗方案选择和不良反应管理提供参考证据。该篇 Meta 分析通过荟萃多项高质量随机对照研究结果，对目前临床应用的 ICI 治疗方案安全性进行了系统性荟萃分析，高质量的数据筛选和科学的数据汇总将科学地回答上述问题，本文选取部分内容解读，阅读完整全文可能需要 10 分钟。
前言
近十年，免疫治疗为肿瘤治疗带来了重大突破，靶向 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在肿瘤治疗中的应用更加广泛，与此同时，ICI 治疗相关不良反应也得到越来越多的关注。与传统的化疗方案相比，ICI 治疗的不良反应在发生部位、出现模式和严重性方面均有特异性。多项 ICI 临床研究在阐明其临床疗效的同时，也积累了大量的不良反应数据。关于 ICI 不良反应的深入分析有助于临床更早识别和处理免疫治疗相关不良反应。本篇文章荟萃分析了高质量随机对照研究中不同剂量、种类 ICI 治疗的不良反应数据，旨在比较不同 ICI 单药、联合治疗方案间的安全性。
方法
在 PubMed、Embase、Cochrane Library 和 Web of Science 数据库中检索 2007 年 1 月至 2018 年 2 月间发表的Ⅱ、Ⅲ期包括 ICI 药物的头对头随机对照研究结果。共检索到 1794 篇文章，经过评估纳入 36 项随机对照研究（n=15370），包括 15 种不同剂量 ICI 治疗方案的安全性数据，组成剂量安全性分析数据库（图 1A）；纳入 32 项随机对照研究（n=14252），包括 8 种不同治疗方案的安全性数据，组成不同治疗方案安全性分析数据库（图 1）。
图 1. 每个圆点代表一种治疗方案，圆点大小代表样本量，连线的粗细代表头对头比较研究数量
结果
1、不同剂量 ICI 治疗的安全性分析在一致性模型评价中，除 Ipilimumab 外，同种 ICI 不同剂量治疗方案中 1~5 级不良反应和 3/4 级不良反应发生率无显著性差异。在包括 Ipilimumab 治疗方案中，与 3mg/kg Q3W 相比，10mg/kg Q3W 治疗 3/4 级不良反应发生率显著升高（图 2）。结果表明，除Ipilimumab 外，相同 ICI 药物不同剂量间安全性无显著差异，这也包括不同 ICI 药物的治疗方案间安全性的数据基础。
图 2. 每格注明了两组间比较的优势（OR），具有显著差异的以加粗表示。Niv-1=纳武利尤单抗 2~3mg/kg/2wk；Niv-2=纳武利尤单抗0.3mg/kg/3wk；Niv-3=纳武利尤单抗0mg/kg/3wk；Ipi-1=Ipilimumab10mg/kg/3wk；Ipi-2=Ipilimumab3mg/kg/3wk；Ipi3=Ipilimumab3mg/kg/4wk；Tre=Tremelimumab10mg/kg/90d；Pem-1=帕博利珠单抗10mg/kg/2wk；Pem-2=帕博利珠单抗10 mg/kg/3wk；Pem-3=帕博利珠单抗2mg/kg/3wk；Pem-4=帕博利珠单抗200mg/3wk；Ate=阿替利珠单抗1200mg/3wk
2、不同 ICI 药物治疗方案的安全性分析基于一致性评价分析的结果表明（图 3），1~5 级不良反应发生率：阿替利珠单抗和纳武利尤单抗低于Ipilimumab、Tremelimumab、ICI ICI 和 ICI 化疗（CT）；Ipilimumab 或 CT 低于 ICI CT；帕博利珠单抗低于 Tremelimumab、ICI CT 和 CT。3/4 级不良反应发生率：阿替利珠单抗和纳武利尤单抗低于 Ipilimumab、Tremelimumab、ICI ICI、ICI CT 和 CT；Ipilimumab 低于 ICI ICI 和 ICI CT；帕博利珠单抗低于 ICI ICI、ICI CT 和 CT；CT 低于 ICI CT.各研究合并分析后，1~5 级不良反应发生率分别为：阿替利珠单抗（66.4%）＜纳武利尤单抗（71.8%）＜帕博利珠单抗（75.1%）＜Ipilimumab（86.8%）；3/4 级不良反应发生率：纳武利尤单抗（14.1%）＜阿替利珠单抗（15.1%）＜帕博利珠单抗（19.8%）＜Ipilimumab（28.6%）。
以 1~5 级不良反应发生率对治疗方案安全性排序，最安全的为阿替利珠单抗（安全性最优的可能性=76%），随后依次为纳武利尤单抗（56%）、帕博利珠单抗（55%）、Ipilimumab（55%）、CT（51%）、ICI ICI（30%）、ICI CT（45%）和 Tremelimumab（54%）；以 3/4 级不良反应发生率排序，最安全的为阿替利珠单抗（49%），随后依次为：纳武利尤单抗（46%）、帕博利珠单抗（72%）、Ipilimumab（51%）、CT（54%）、 Tremelimumab（28%）、ICI CT（45%）和 ICI ICI（47%）。见图 3。
图3. 各治疗方案间安全性比较结果。每格中的数值位 1~5 级不良反应发生率或 3/4级不良反应发生率的 OR 值和 95%CI。每格中的数据表明该格纵向与横向对应治疗方案的 OR 值。加粗表明具有统计学意义
3、不同 ICI 治疗方案不良反应种类比较本文基于 10~27 项研究（4585~14139 名受试者）的数据对不同的 ICI 治疗 1~5 级不良反应的种类进行比较。与常规化疗相比，ICI 药物治疗相关不良反应主要是瘙痒、皮疹、腹泻、结肠炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和肺炎；ICI ICI 或 ICI CT 治疗方案的不良反应多与肝脏毒性相关。5 种 ICI 药物中，阿替利珠单抗引起引起甲状腺功能减退、恶心和呕吐的风险最高；Tremelimumab 引起皮疹、腹泻和疲乏的风险最高；帕博利珠单抗引起的不良事件主要为关节痛、肺炎和肝脏毒性。 纳武利尤单抗主要引起内分泌毒性。Ipilimumab 的不良反应主要集中在皮肤、胃肠道和肾脏（图 4）。
图 4. 不同免疫治疗药物 1~5 级不良事件发生率分析。免疫检查点抑制剂（ICI）药物显示位深色背景。每格括号中的数字代表该风险等级的概率；相同等级的值用下划线标出
启示
本文基于多项随机对照临床研究对免疫治疗药物的安全性进行了系统荟萃分析，不同 ICI 药物的安全性存在较大差异，在免疫治疗药物中，阿替利珠单抗的安全性最佳。不同 ICI 药物在不同肿瘤治疗中的安全性存在差异，不同 ICI 药物治疗的不良反应种类也有一定差异。
Xu C, Chen YP, Du XJ, et al. Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ, 2018 Nov8;363:k4226. doi: 10.1136/bmj.k4226.
排版编辑：Dylan