FDA培训PPT：证明复杂API相似性的注册考量
来自：JULIA法规翻译
FDA 20210303培训-13
提纲
简介
确定仿制药中复杂API的API相似性的挑战
复杂API的API相似性建立方法
三个复杂API的例子
API相似性
与RLD具有相同的理化特性
具有相同的立体化学特性
具有相同的固体形态（如有关）
符合现行法规要求的杂质谱
参考：行业指南：确定按ANDA还是按505(b)申报
复杂API的例子
交联聚合体，如盐酸考来维仑
自然生成的混合物，如共轭雌激素
半合成混合物，如依诺肝素钠
合成多肽，如利那洛肽
其它复杂原料药，如铁碳水化物复合物，合成核苷酸
盐酸考来维仑
胆酸螯合剂，用于高脂血治疗
为交联聚合物，有烷基化侧链
不溶于各种聚合物混合物
在消化道不吸收，不代谢，在粪便中以原形排泄
中间体表征
聚丙烯胺：
分子量等
交联聚丙烯胺（b）：
环氧氧丙烷，碳13固态NMR标记的交联度，元素分析，总可滴定胺，DSC，TGA，膨胀系数等
碱化度（c,d）
杂质谱
参考：产品专用指南
考来维仑表征
结构特征分析：
碳13固体形态NMR，FTIR，拉曼光谱，元素分析，总可滴定胺，膨胀系数等
固体形态特性：
粒径分布（MW）、XRPD、DSC、TGA、膨胀系数等
杂质谱：
有关物质、PGI等
体外胆酸结合能力：
甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和总结合力
将多批次受检API与对照API进行比较
生产工艺
识别CQA和CPP
肝素来源
解聚方法
阴性对照
结构特征分析
等同的二糖砌块
等同的寡糖种类序列
片断映射等
等同的理化特性（MW等）
等同的体外生化分析（凝聚）
等同的杂质谱
利那洛肽
一种鸟苷酸环化酶‐C（GC-C）激动剂，批准用于治疗成人便秘型肠易激综合征和慢性特发性便秘
利那洛肽的API相似性
生产工艺
基本的肽序列和立体化学特性
三个二硫键的参数
杂质谱
体外生物活性（例如结合，功能性分析）
使用了整体证据
参考：产品专用指南
参比rDNA来源列表药的一些高纯化合成多肽药品ANDA
总结
通过综合的整体证据方法
每个复杂API有其自己的挑战，按需使用建议和所要求的准则
建立生产工艺的CQA和CPP
建立阴性控制
表征多批拟仿药品和参比药品
提交所有所需数据和文献支持
资源-1
FDA的产品专用 指南（PSD），药典各论，科学文献
与ANDA申报人开会，如一 产品开发会议一 提交前会议
召开电话会议说明缺陷问题
资源-2
行业指南草案：
与仿制药开发有关的受控通信
行业指南：
GDUFA下FDA与复杂药品ANDA申报人之间的正式会议
产品专用指南
DMF网页
致谢
感谢