二甲双胍新用途！抑制CD4 T细胞氧化磷酸化来抑制HIV复制

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了HIV病毒的一个重要的弱点，并且在临床前实验中证实，一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一弱点。相关研究结果于2021年3月25日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4 T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系教授Jenny Ting博士和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su博士。

具体而言，这些作者发现，当HIV感染称为CD4 T细胞的免疫细胞时，它会通过促进细胞产生化学能的一个关键过程来帮助自身复制。他们还发现，在细胞培养物和小鼠实验中，糖尿病药物二甲双胍可以抑制同样的过程，从而抑制HIV在这些细胞中的复制。

论文共同第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院遗传学系助理教授Haitao Guo博士说，“这些研究结果表明，二甲双胍和其他降低T细胞代谢的药物可能是治疗HIV的有用辅助药物。”该研究的另一名共同第一作者为北卡罗来纳大学教堂山分校博士后研究助理Qi Wang博士。

代谢抑制剂抑制CD4 T细胞和NRG-hu CD4小鼠中的HIV-1复制

根据世界卫生组织（WHO）的最新估计，全世界约有3800万人感染了HIV。医生们目前组合使用抗逆转录病毒药物（ART）来治疗HIV感染，以抑制HIV复制。然而，尽管接受了这种治疗，许多患者仍表现出病毒残留复制和免疫功能受损的迹象。即使是对ART药物反应良好的患者，也必须无限期地服用这些药物，因为HIV会将自己的DNA整入在一些受感染细胞的基因组中，而这些ART药物无法清除这种潜伏的病毒“库”。此外，ART药物的毒性意味着许多患者只能间歇性服用。因此，尽管取得了进展，但HIV治疗仍有很大的改进空间。

一种可能的治疗HIV的新方法不是直接攻击这种病毒，而是让它感染的细胞不太适合病毒复制。例如，其他研究已表明，HIV能促进CD4 T细胞的能量产生，这显然是为了增强这种病毒在这些细胞内复制的能力。Guo及其同事们在这项新的研究中试图更好地了解HIV是如何做到这一点的，以及逆转这种代谢效应是否可以抑制HIV。

他们与凯斯西储大学的Rafick-Pierre Sekaly博士和Khader Ghneim合作，分析了一项针对非洲和亚洲HIV感染者的研究中的CD4 T细胞基因表达数据，发现与这些患者的不良临床结果最密切相关的基因表达模式涉及一种叫做氧化磷酸化的能量产生过程。

他们随后发现，抑制CD4 T细胞氧化磷酸化的药物和其他化学化合物可以抑制HIV在这些细胞中的复制能力。其中的一种药物是糖尿病药物二甲双胍，它是世界上最广泛使用的处方药之一，被认为是安全和耐受性良好的药物，而且价格也很便宜。Guo及其同事们通过针对原代人CD4 T细胞以及携带人CD4 T细胞的小鼠的进一步实验证实，二甲双胍可以抑制HIV在这些细胞中的复制。

这些作者还研究了之前一项对服用ART药物的HIV患者队列的研究，发现在6个月的治疗后，相比于非糖尿病患者，患有2型糖尿病的患者（他们中的很多人服用过二甲双胍）的血液中的HIV水平平均降低了33%。这些糖尿病患者还平均具有较高的基线CD4 T细胞水平，而且在ART治疗后，CD4 T细胞水平恢复得更快。Ting说，“这些现实世界的发现与二甲双胍具有显著抗HIV效果的观点是一致的。”

这些作者最终将HIV增加CD4 T细胞中氧化磷酸化的能力追溯到它提高NLRX1水平，其中NLRX1是一种与称为细胞能量工厂的线粒体相关的蛋白。NLRX1似乎是HIV用于增强它在CD4 T细胞中复制的关键代谢开关，这又使其成为未来HIV治疗的潜在靶标。

Ting说，“这项研究展示了CD4 T细胞代谢在HIV中的重要性，并表明它可能是可靶向的，例如使用二甲双胍等可重新利用的药物，以降低HIV病毒载量并恢复这些疾病抵抗性的CD4 T细胞的水平。”

这些作者计划继续对二甲双胍作为抗HIV疗法的潜力进行临床前研究，可以想象，这种疗法可能减少对具有毒副作用的ART药物的需求，并且可能更早地提供给患者使用，以减少HIV病毒库的形成。他们指出，加拿大研究人员给出了一个非常不同的解释---二甲双胍可以通过改变肠道细菌的组成来减少炎症和慢性T细胞活化，从而帮助维持CD4 T细胞，后者已经在非糖尿病的HIV患者中进行了二甲双胍的临床试验，但尚未公布这种药物在改善HIV感染标志物方面的疗效。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Haitao Guo et al. Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4 T cell immunometabolism to fuel virus replication. Nature Immunology, 2021,
doi:10.1038/s41590-021-00898-1.

Emily A. Day et al. Targeting mitochondria to beat HIV-1. Nature Immunology, 2021,
doi:10.1038/s41590-021-00881-w.

Diabetes drug may be a new weapon against HIV

https://medicalxpress.com/news/2021-03-diabetes-drug-weapon-hiv.html