多发性骨髓瘤发展过程中肿瘤和免疫细胞的共同进化

文章信息

文章题目：Co-evolution of tumor and immune cells during progression of multiple myeloma
作者：华盛顿大学Li Ding团队
链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22804-x
发表期刊：Nature Communications
日期：07 May 2021

摘要

  • 多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)的特点是浆细胞的扩增不受控制。目前对该疾病进展不完全了解，因此仍无法治愈
  • 使用single cell RNA and linked-read whole genome sequencing，对14例患者不同疾病阶段的29个样本进行分析，得到17,267个浆细胞和57,719个免疫细胞，发现了患者浆细胞和免疫细胞表达谱的变化
  • 将具有相同变化的浆细胞和免疫细胞聚在一起，再通过bulk genomics & single cell mapping，追踪到了疾病各个阶段的浆细胞亚群，发现了3种模式：稳定型（癌前期到诊断期）、获得突变型与缺失突变型（从诊断期到复发期）
  • 多个病人检测到“B细胞特性”的浆细胞，和B细胞群容易聚在一起，暗示了细胞起源
  • 使用基于CyTOF（单细胞质谱流式技术）验证浆细胞亚群中AP-1转录因子复合体的差异表达，然后AP-1的下游靶标（IL6和IL1B）可能导致炎症

实验设计

左边是所有的病人样本，采用了很多技术：10xWGS, scRNA, Bulk RNA, WES, WGS。至少一个样本同时利用了scRNA-seq和10x Genomics linked-read whole-genome sequencing (10xWGS)

右边是每个病人的治疗过程

又看了14个病人的拷贝数变异、结构变异、驱动突变

14个病人的整合分析

先看每个病人的细胞组分：

然后是不同时期的病人整合

又加入了4个健康人的数据作参考，看不同病人肿瘤免疫微环境的差异

研究B细胞谱系以及正常、恶性浆细胞的转化

组合了21个肿瘤样本和4个正常样本的B细胞、浆细胞

  • 病人的B细胞和正常样本的B细胞混在一起，分在了同一个群；并且存在三个小的B细胞群，还主要来自正常样本，它们高表达SOX4, VPREB3, MME，说明是primitive B细胞
  • 正常样本的浆细胞混在了肿瘤样本浆细胞中，说明这些肿瘤浆细胞和正常的浆细胞存在相似的表达谱
  • 分析了B细胞和浆细胞的拷贝数，发现有17个样本出现了chr13缺失。它也可以作为恶性浆细胞表达量的一个衡量指标

从SMM到初期，浆细胞的亚群的变化

Smoldering multiple myeloma (SMM) is an early precursor to a rare blood cancer known as multiple myeloma, which affects plasma cells.

病人（58408）的SMM和初期阶段都可以将浆细胞分成两群

然后要研究肿瘤初期的浆细胞是不是来自SMM时期，于是把两个时期的细胞整合在一起，发现：两个时期的cluster1和cluster2都分别混在了一起

之后又比较了这些cluster之间的基因组变异和表达量差异，发现SMM和primary stage的cluster1都出现了chr13拷贝数缺失，而它们的cluster2都是正常的拷贝数；另外chr5和chr15也表现一致，说明：Primary 的第1亚群可能来自SMM的第1亚群，Primary 的第2亚群可能来自SMM的第2亚群

然后同样又对另外的两个病人 (47491 and 37692) 进行同样分析，得到结论：从SMM到初期，浆细胞的亚群是保持稳定的

从初期到复发，浆细胞的亚群的变化

利用病人（27522）4个时期的数据：

初期有4个亚群 (P.1–P.4)，除了P.4都表现了chr13的部分缺失

之后看了Remission (RM), Relapse-1 (RL1), and Relapse-2 (RL2) 三个时期，发现：

  • Relapse-2 包含了3个不同的亚群：恶性 RL2.1（somatic mutations and deep chromosome 13 deletion）、“B cell-like” RL2.2（strong B cell marker expression）、“过渡态” RL2.3（without somatic mutations detected but with shallow chromosome 13 deletion）

  • 发现一些缓解期的细胞和复发期的细胞混在了一起，推测：缓解期的细胞可能是由于躲避治疗求生存的复发期的“种子”

结论：从初期到复发，浆细胞亚群出现了动态的拷贝数增加和缺失

最后检测AP-1在浆细胞亚群中的差异表达

  • 上图：每个亚群的FOS和JUN的表达量均值
  • 下图：FOS和JUN在几个感兴趣的样本中的表达

其中AP-1高表达的亚群可能是骨髓瘤的发展过程中的重要一环

提出了一个AP-1对表型影响的机制模型：

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