重磅发表！国内首篇前列腺癌PARP抑制剂综述登陆《中华泌尿外科杂志》
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 复旦大学上海医学院肿瘤学系 （上海 200032）
通信作者：叶定伟，Email：Dwye.shca@gmail.com
今年年初，前列腺癌治疗领域传来重大利好消息，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）将PARP抑制剂奥拉帕利新适应症上市申请纳入优先审评，单药用于治疗携带BRCA1/2突变（胚系和/或体系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
既往PARP抑制剂多用于卵巢癌、乳腺癌等治疗领域，此次用于治疗前列腺癌，其背后的药理学机制是什么？又有哪些重磅的临床研究支持其快速审评？复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队于2021年5月在《中华泌尿外科杂志》发表的《PARP抑制剂在同源重组修复基因突变型前列腺癌中的临床研究进展》一文，由复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授作为第一作者，叶定伟教授作为通讯作者。该文章从DNA损伤修复机制出发，分析修复通路相关基因突变的流行病学数据，梳理PARP抑制剂与DNA修复通路之间的作用关系，阐明相关分子通路的理论基础，探讨目前现有的临床研究数据，展望未来PARP抑制剂治疗的潜力方向，详细讲述了PARP抑制剂在前列腺癌治疗中的前世、今生和未来。
前言
DNA损伤修复基因突变是晚期前列腺癌中常见的突变类型，其中同源重组修复（HRR）基因突变会导致肿瘤细胞DNA双链断裂修复能力受损。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂可通过协同致死效应诱导突变肿瘤细胞死亡。Ⅲ期临床研究PROfound显示PARP抑制剂奥拉帕利可以显著改善HRR基因突变患者的生存，标志前列腺癌治疗进入基于基因特征检测的靶向精准和个体化治疗时代。
正文
在最新一期的中华泌尿外科杂志上，全文刊登了叶定伟教授团队撰写的综述《PARP抑制剂在同源重组修复基因突变型前列腺癌中的临床研究进展》，本文将对该综述中关于DNA损伤与HRR基因突变的关系，以及PARP抑制剂在前列腺癌的临床研究进展的精彩内容做简短介绍。
DNA损伤应答和HRR基因突变
DNA损伤应答是机体应对DNA损伤而进化出的一系列修复系统，包括DNA损伤检测、细胞周期调控、DNA修复、染色体修饰、基因表达调控、细胞衰老或死亡调控以及与免疫反应调控等。通过DNA损伤应答，大多数DNA损伤可得到及时有效的修复，基因组的稳定得以维持。DNA损伤应答包括多种途径，其中HRR是DNA双链修复最重要的机制。HRR通常发生于细胞周期的DNA合成期 （S期）和DNA合成后期（G2期），通过同源DNA序列作为模板合成新的DNA序列，完成DNA高保真修复。HRR通路中编码重要蛋白的基因发生突变可导致DNA双链修复功能的受损。
PARP是一种DNA修复酶，参与DNA的单链修复过程。PARP 抑制剂通过直接抑制PARP功能和“PARP捕获”两种机制抑制PARP活性，导致复制叉的停顿和崩溃，产生致命的双链断裂。正常细胞可通过HRR及时正确地修复双链断裂；但携带HRR基因突变的肿瘤细胞，由于HRR功能的受损或丧失，累积的双链断裂将无法被及时正确的修复，导致肿瘤细胞基因组不稳定并最终诱导肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂在前列腺癌的临床研究进展
越来越多的研究结果证实了PARP抑制剂在前列腺癌中的治疗效果。2015年《新英格兰医学杂志》发表的TOPARP-A研究结果首次显示了PARP抑制剂在前列腺癌中的抗肿瘤活性，随后TRITON2研究、GALAHAD研究及TOPARP-B研究等多项Ⅱ期临床试验相继发现携带DNA修复基因胚系和/或体系突变的mCRPC患者对PARP抑制剂敏感，其中绝大多数为HRR基因突变。
而在PARP抑制剂奥拉帕利的Ⅲ期临床研究中显示，与医生选择的新型内分泌治疗相比，奥拉帕利能够降低BRCA和ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（7.4个月 vs 3.6个月，HR=0.34；95%CI 0.25-0.47；p<0.0001）和31%的全因死亡风险（19.1个月 vs 14.7个月HR=0.69；95%CI 0.50-0.97；p=0.0175）。而在所有HRR突变的患者中，奥拉帕利同样能够降低51%的影像学进展或死亡风险（5.8个月 vs 3.5个月HR=0.49；95%CI 0.38-0.63；p<0.0001）以及21%的全因死亡风险（HR=0.79；95%CI 0.61-1.03）。目前美国食品药品管理局（FDA）已经批准奥拉帕利用于治疗经新型内分泌药物治疗后进展，且携带有害或疑似有害同源重组修复基因（胚系或体系）突变的mCRPC，同时也批准PARP抑制剂卢卡帕利用于治疗经新型内分泌治疗和紫杉醇化疗后进展，且携带有害BRCA基因（胚系或体系）突变的mCRPC。
结语
目前晚期前列腺癌的5年生存率仍仅为30%左右，临床依旧面临极大的治疗需求。叶定伟教授团队通过对HRR突变前列腺癌以及PARP抑制剂相关研究的深入分析，肯定了在晚期前列腺癌中坚定不移地推进基于基因检测技术和靶向治疗为主的发展方向，展示了PARP抑制剂在mCRPC领域的治疗前景，并对进一步探索PARP抑制剂和其它精准治疗药物在中国患者群体中的疗效情况提出了期待与展望。
参考文献：
1. 朱耀, 韦煜, 潘剑, 方邦伟，叶定伟. PARP抑制剂在同源重组修复基因突变型前列腺癌中的临床研究进展[J]. 中华泌尿外科杂志, 2021, 42(5) : 397-400.
作者介绍：
编辑整理：中国医学论坛报 林云
审校：叶定伟教授、朱耀教授