Nat Commun:综合应激反应抑制剂可用于治疗KRAS肺癌

来源:本站原创 2021-08-06 10:21肺腺癌(LUAD)是最常见的肺癌组织学类型,也是全球癌症死亡的主要原因。 2021年8月6日讯/癌症是一种复杂的遗传疾病集合,其特征是关键癌基因的功能获得突变、扩增和/或过表达,以及肿瘤抑制因子的功能缺失突变、缺失和/或表观遗传沉默。肺腺癌(LUAD)是最常见的肺癌组织学类型,也是全球癌症死亡的主要原因。癌细胞的高增殖率改变了内质网(ER)机制的能力,促进了新合成蛋白的折叠、组装和运输。蛋白质折叠过程可能会被与癌症相关的应激形式打断,如DNA损伤、蛋白质毒性、代谢和氧化应激,作为致癌突变的结果。综合应激反应(ISR)是一个重要的应激支持途径,越来越被认为是肿瘤发生的决定性因素。由于30%的LUAD是Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)的激活突变导致的,研究人员研究了ISR在KRAS诱导的肺腺癌中的作用。

研究表明,在928例LUAD患者中,翻译起始因子eIF2(p-eIF2α)磷酸化水平的升高、ISR的焦点,与侵袭性、生长增加和预后不良有关。在KRAS驱动的小鼠肺肿瘤案例中,ISR机制的解剖表明,p-eIF2α导致双特异性磷酸酶6(DUSP6)的翻译抑制,导致细胞外信号调节激酶(p-ERK)的磷酸化增加。此外,研究人员分析了ISR抑制剂(一种p-eIF2α转译作用的小分子拮抗剂)对KRAS肺肿癌的影响。通过超声成像监测肿瘤的发展,研究人员发现在治疗24周后,ISR抑制剂治疗后KRAS肺肿瘤显着减小。与对照小鼠相比,ISR抑制剂处理小鼠的寿命显着延长。具体来说,所有对照小鼠(n = 9)在治疗45周内死亡,而6只ISR抑制剂治疗小鼠中只有2只在同一时期死亡。因此,ISR抑制剂对突变型KRAS小鼠肺肿瘤生长具有抗肿瘤作用,并具有治疗肺癌的潜力。

图 药物抑制ISR可损害KRAS肺肿瘤的生长该项研究证明了ISR在肺腺癌(LUAD)的发展中是关键的。ISR抑制剂显着地减少了肿瘤的生长并延长了小鼠的生存时间,为KRAS驱动的肺癌提供了合适的治疗选择,这些结果为在LUAD治疗中实施基于ISR的方案提供了理论基础。(生物谷Bioon.com)参考文献:Ghaddar, N., Wang, S., Woodvine, B. et al. The integrated stress response is tumorigenic and constitutes a therapeutic liability in KRAS-driven lung cancer. Nat Commun 12, 4651 (2021).https://doi.org/10.1038/s41467-021-24661-0

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