【综述】全身靶向治疗和肽放射性配体治疗进袭性垂体瘤和垂体癌

《Reviews in Endocrine & Metabolism Disorders》 2020 年6月21日刊载[21(2)277-286]德国汉堡ENDOC Center for Endocrine Tumors的Stephan Petersenn和美国加州大学洛杉矶分校的Anthony P Heaney撰写的综述《全身靶向治疗和肽放射性配体治疗进袭性垂体肿瘤和垂体癌Targeted Systemic and Peptide Radio-Ligand Therapy for Aggressive Pituitary Tumors and Carcinomas 》（doi: 10.1007/s11154-020-09554-9.）。

进袭性垂体瘤是一种罕见但具有挑战性的垂体瘤亚群。目前的主要问题是缺乏一个整体的定义，以前瞻性方式可靠地确定这些肿瘤。尽管对患者性别、年龄、局部侵袭性、治疗反应、放射影像学和组织病理学特征的综合评估可能有助于评估进袭性的可能性，但在经过标准的药物和外科治疗后，在实际观察到疾病进展之前，不能确定对该疾病实体的明确诊断。如果不能早期诊断出这些进袭性垂体瘤，可能会阻碍适当的强化逐步多模式治疗的开始，并降低其最终的治疗成功。尽管目前对进袭性垂体瘤的治疗方案在许多情况下都不理想，但大规模的随机前瞻性临床试验是不切实际的，而且由于这种疾病的罕见性，可能永远不会进行。因此，这类肿瘤的大多数新的疗法都来自于病例报告或小病例系列，这就大大降低了它们提出强有力建议的有效性。本章是进袭性垂体肿瘤系列的一部分，重点介绍全身靶向药物和肽放射配体治疗在进袭性垂体肿瘤和垂体癌的治疗中的作用，并讨论在这些领域的未来发展方向。

1介绍

垂体腺瘤比较常见，约占所有原发性脑瘤的10 -15%。虽然一些分子异常已被证实贯穿从良性垂体瘤到垂体癌的转变过程，但它们是非常罕见的，而且到目前为止还没有一致的分子事件集合（no consistent collection of molecular events）来预测这种演变。不过人们普遍承认,由于环境表观遗传失调，内在和外在的增殖以及分泌信号的异常累积最可能导致控制良性脑垂体腺瘤的细胞变化转变成进袭性垂体肿瘤,最终成为垂体癌(图1)。最近全基因组（pangenomic）分析支持垂体肿瘤的表观遗传变异的作用,特别是在Pit1谱系的垂体肿瘤中表现出高度的低甲基化（high degree of hypomethylation）。

图1当前的垂体肿瘤发病模型，从正常垂体细胞到腺瘤再到进袭性局部侵袭性复发肿瘤再到垂体癌，，在某些情况下在遗传突变的背景下由于环境诱导的表观遗传变化会引起异常细胞增殖和分泌信号的积累。上图(从左至右):垂体区域的冠状图，显示正常腺体(a)、垂体微腺瘤(b)、虽然接受标准治疗局部侵袭性垂体大腺瘤继续生长(进袭性肿瘤）(c)、和垂体癌(d)。下图:卡通图示MRI系列上的改变(E-H)。

1.1进袭性垂体肿瘤的识别

进袭性垂体瘤（aggressive pituitary tumor）的一个广泛的临床有用的公认定义仍然是不明确的。2004年WHO对所谓的“不典型（atypical）”垂体腺瘤的分类是基于组织学特征和增殖性标志物，如Ki-67指数，但感觉模糊，现在已被淘汰。尽管2017年WHO对进袭性垂体肿瘤的最新分类强调肿瘤的增殖性和侵袭性，但在本次评估中未考虑肿瘤影像学评估和对治疗的临床反应(或缺乏临床反应)。

垂体肿瘤按影像学表现分类为微腺瘤(最大直径<10 mm)、大腺瘤(≧10 mm)或巨大腺瘤(≧40 mm)。由于鞍区以外肿瘤肿块扩大，大的垂体瘤可引起肿块占位效应症状，如头痛、视力障碍、颅神经麻痹、垂体功能低下和梗阻性脑积水。然而，重要的是，肿瘤大小本身并不总是疾病进袭性的标，例如，一些巨大的泌乳素分泌肿瘤，可以表现出明显的反应性，对多巴胺激动剂治疗有完全的退化（completeinvolution），而微腺瘤有时生长非常快，并侵入邻近的鞍区结构。

同样地，尽管增殖标记物如Ki-67，或其他肿瘤抑制因子如p53的免疫反应性，可能在某些情况下与垂体肿瘤生长的潜能相关，但使用这些生物标志物前瞻性地分类PRL 腺瘤的进袭性尚未得到验证。而确实,(i)多数垂体腺瘤表现的Ki - 67 标记指数（LI）为1-2%, (ii)Ki - 67 LI>3%的肿瘤不常见,和(iii)一些回顾性研究报告相比腺瘤的Ki- 67LI(平均+SD,, 1.4+ 0.15%),垂体癌有较高的Ki- 67LI(平均+SD, 11.9 +3.4%)，尚无前瞻性研究定义出特定的Ki - 67LI截断值,能可靠地预测随后的进袭性肿瘤行为。同样，尽管免疫组化(IHC)中有 p53核磷蛋白的积累（accumulation of the p53 nuclear phosphoprotein）(提示无功能性p53发生突变)，这在垂体瘤中是一个不利的预后标记，但临床中p53免疫组化（ IHC）定量的可靠方法尚未被广泛采用。

此外，必须指出的是，虽然初始垂体肿瘤的组织特征是有价值的，但它的相关性随着时间和肿瘤的克隆演化而降低。因此，很明显，需要识别新的生物标志物来更好地实时定义肿瘤进展。

有助于对进袭性垂体瘤下定义的进一步的方面是其不对标准的、多种治疗步骤作出反应。这些“进袭性”垂体肿瘤以其持续的进展（rentless progression）而闻名，逐渐侵袭周围的鞍区结构，包括视交叉、颈动脉和蝶窦，并侵袭海绵窦。在很大程度上，这些肿瘤通过它们的行为和对所使用的任何治疗缺乏反应来定义自身的进袭性。在罕见的情况下，这些进袭性垂体肿瘤进一步发展为垂体癌，发生局部颅脑脊髓转移或全身性转移至肺、肝、淋巴结和骨骼，但这种情况只发生在0.2%的所有垂体肿瘤中。

总之，放射影像学上对肿瘤生长的评估，结合治疗反应或缺乏治疗反应，以及(如果有的)组织学特征，可能是目前可以使用的评估垂体肿瘤进袭性潜力的最佳方法(表1)。

表1根据疾病病原特征和治疗反应判断进袭性垂体瘤风险的潜在预测因子

1.2进袭性垂体瘤和垂体癌的管理

垂体肿瘤治疗的最终目标是处理肿块占位效应，超量激素综合征和限制对正常垂体的损害。在大多数情况下，一个多学科团队需要开发一个多模式的治疗方案，包括结合药物、手术和放射治疗的选择，以实现对这一部分患者个体化和仔细界定的治疗目标。与手术切除、放疗和具体化疗一样，替莫唑胺将在其他地方介绍，本节将重点讨论全身靶向治疗和放射核素治疗的作用。

1.2.1肽受体放射性核素治疗

肽受体放射性核素治疗（PRRT）包括连接由螯合剂(chelator)到生长抑素受体配体(SRL)的与细胞表面生长抑素受体(SSTRs)结合的放射性核素。SRL-放射性核素结合物进入肿瘤细胞，破坏双链DNA，导致细胞死亡(图2)。PRRT已成为类癌(carcinoid)和其他神经内分泌肿瘤(NETs)的有效治疗选择，其副作用是可以接受。本文介绍目前PPRT在进袭性垂体腺瘤和垂体癌中的应用经验。

图2肽受体放射性核素治疗(PRRT)原理:放射性药物与受体配体连接，配体与肿瘤细胞表面的特定受体结合。这种情结随后被内在化。因此，放射性物质被特异性地输送到靶细胞中。

垂体腺瘤中生长抑素受体表达的体外数据

生长抑素最初被发现时是一种下丘脑神经内分泌激素，能有效抑制垂体前叶生长激素的分泌。随后，合成了与不同受体亚型具有不同结合亲和力的生长抑素受体配体(SRL)(图3)。正常垂体组织和垂体肿瘤对所有5种已知的生长抑素受体亚型都表达mRNA和蛋白。定量实时PCR可能特别适合预测配体充分结合，虽然临床报道的价值仅限于大多数这类腺瘤中有生长抑素受体亚型2(sst2)高表达的分泌GH腺瘤，并被发现与SRL治疗的临床反应相关。相反，在大多数无功能腺瘤中，所有生长抑素受体亚型的表达都很低。虽然对生长抑素受体表达的免疫组化分析不能提供相同水平的精确定量，但它可能更有助于预测对PRRT的反应，因为SSTR mRNA的表达不一定能转化为足够的蛋白水平。此外，用于免疫组化的石蜡块几乎总是可获得的，相比之下，很难获得用于定量RT-PCR的RNA未降解肿瘤组织。使用ICC, 分泌GH的腺瘤显示出高水平的sst2蛋白，这与SRL治疗的临床反应相关。此外，主要在缺乏sst2的肿瘤中发现有对SRL治疗的耐药性。在部分分泌TSH的腺瘤中也有高sst2的表达，而在其他垂体瘤亚型中，sst2表达较少甚至缺失。有意思的是，在无功能垂体腺瘤中，sst3明显比sst2丰富，而分泌ACTH的垂体腺瘤中除了sst2外，还发现了sst3和sst5的表达。这增加了PRRT治疗这些肿瘤可能需要选择性的放射性配体优先结合特定的sst亚型，因为目前可用的放射药物优先结合sst2。

图3天然生长抑素和各种合成生长抑素受体配体以不同的亲和性结合到5种已知的生长抑素受体亚型上。

1.2.2垂体腺瘤中生长抑素受体的体内数据

体内sst的表达可以通过¹¹¹铟（In） -奥曲肽（octreotide）-闪烁显像(scintitigraphy)来评估，从而潜在地预测PRRT在个体患者中的适用性。通过PubMed检索，我们发现了12项患者数量有意义的研究(不包括病例报告)，以及关于367例患者的垂体腺瘤亚型和报告的摄取的充分数据(表2)。在该分析中，超过三分之二的表达GH或TSH的垂体腺瘤患者、一半的无功能或分泌ACTH腺瘤患者和约40%表达PRL的腺瘤患者显示¹¹¹铟（In） -奥曲肽（octreotide）阳性摄取。此外，复发性腺瘤患者也有相关摄取。

表2详细介绍在各种垂体腺瘤中¹¹¹铟（In） -奥曲肽-闪烁显像研究中的生长抑素受体的表达情况。

⁶⁸镓（Ga）-DOTA-TOC和-TATE PET与DOTA-TOC闪烁显像相比有很大的进步，因为它们提供了更好的分辨率和对生长抑素受体表达的定量评估，并且它们可以与CT(图4)或MRI成像结合来精确定位摄取位点。⁶⁸镓（Ga）-DOTA-TOC的组织摄取只与sst2的定量表达相关。几个病例报告强调了垂体肿瘤示踪剂强烈摄取的重要作用,射波刀放疗前定义残留腺瘤的肿瘤边界比单凭借MRI精确,或者筛查转移性疾病,从而证实垂体癌的诊断，或确定垂体癌作为1例神经内分泌肿瘤肺转移患者的主要病变。其他病例强调将其应用于明确巨大泌乳素瘤合并脑膜瘤的诊断，确认小的分泌TSH的垂体腺瘤在空蝶鞍中的复发，或定位异位鼻咽分泌TSH的垂体腺瘤。

图4垂体分泌ACTH腺瘤周围正常垂体组织中结合⁶⁸Ga-DOTATOC的病例

1.2.3 应用PRRT治疗进袭性垂体腺瘤或垂体癌的临床资料

尽管上述综述中有大量体外和体内生长抑素受体表达的证据，PRRT迄今仅被很少用于治疗垂体肿瘤。这些病例汇总于表3，包括垂体肿瘤的所有亚型，并结合12例独特患者的资料(腺瘤9例，垂体癌3例；3 例PRL, 5例无功能腺瘤[NFA], 1 例GH/PRL, 1 例GH, 2 例ACTH)。在中位随访44个月(范围1-8年)中，12例患者中有6例对PRRT有反应，疾病稳定或肿瘤部分缓解。其他5例患者被认为无反应，1例患者缺乏足够的随访数据(表3)。大多数患者接受¹⁷⁷镥（Lu）- DOTATOC或¹⁷⁷镥（Lu）-DOTATATE治疗(n = 8例)， 2例患者接受¹¹¹铟（In）-DTPA -奥曲肽治疗，2例患者接受⁹⁰钇（Yttrium）-DOTATATE治疗。虽然这些病例报告的选择可能有一定的偏倚，但现有的数据似乎足以支持对没有良好的治疗方案的进袭性垂体腺瘤/垂体癌患者中进行基于生长抑素的PRRT治疗的评估。最近还有两篇关于替莫唑胺疗效的报道，其中有5例患者也接受了PRRT治疗，但由于细节较少，且不能排除与既往病例报道有重叠，故不提供相关数据。然而，对PRRT的疗效预测仍然存在挑战，因为功能成像主要识别肿瘤表面的SSTR表达，并不能充分和客观地预测治疗反应。

表3 在垂体肿瘤患者中PRRT的临床应用。

1.2.4新药物治疗的临床应用

在许多肿瘤的治疗方面取得了显著的进展，这得益于靶向治疗的发展，可以控制肿瘤的生长，改善疾病的管理，其中一些方法如图5所示。随着对细胞信号传导和参与细胞增殖的分子的了解不断增加，新的癌症疗法的成功研发也在不断完善。后续，一些研究调查了它们治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌的潜力，大部分是在实验水平上。极少有对其他疗法有耐药抵抗性的患者使用这些化合物进行治疗，并发表了他们治疗随访的数据，总结如下(只选择有足够治疗和随访资料的病例)。

图5漫画描绘与进袭性垂体肿瘤的发病机制有关联的一些细胞增殖和代谢途径，突出在临床上用于单个患者或小型患者病例系列(红色框中突出显示)或已进行临床前动物体内肿瘤细胞体外研究(灰色框中突出显示)的一些靶向药物治疗。

1.2.5抗VEGF治疗的潜力

正常垂体是富血管的器官，有丰富的高透过性血管能在周围血流间迅速交换肽激素并且激素会释放信号，与垂体门静脉调节内分泌系统。许多血管生成因子，包括血管内皮生长因子- A (VEGFA或VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子-2 (basic FGF，或FGF2)和FGF4，以及它们相应的受体都被证明参与了垂体肿瘤的发展。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。其已被批准用于多种癌症的抗血管生成治疗，主要与化疗结合使用。Ortiz等描述了一例静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，经过7次手术、放疗和3个疗程的替莫唑胺治疗后，鞍区肿瘤反复再生长，并伴有2个椎体转移，经手术和局灶放疗治疗。由于肿瘤表达大量VEGF免疫反应性，患者每2周静脉注射10mg /kg贝伐珠单抗，持续26个月，病情稳定。Touma等报道了1例促肾上腺皮质激素垂体癌伴肺转移患者，垂体手术后联合放疗，替莫唑胺75 mg/m2 /日，贝伐珠单抗10 mg/kg / 2周，共8周。此时，肺结节已经消失，继续以200mg /m2(5/28)，总共12个周期，患者在5年随访期间仍处于缓解状态。Rotman等报道一例对腺瘤首次手术和放射治疗后14年出现伴有远处中枢神经系统转移的促肾上腺皮质激素垂体癌。对一时出现的囊性肿块进一步进行手术，接着进袭大分割放射治疗颈髓（cervicomedullary）转移,随后进行12个周期的辅助替莫唑胺（temozolomide） (150 - 200 mg / m²）(5/28)与贝伐单抗10-15毫克/公斤每2周2年重叠,导致无进展生存8年。Dutta等人报道一例4岁男孩有一个巨大的生长激素细胞腺瘤和种系（germline）AIP突变,伴肿瘤快速进展，接受替莫唑胺（temozolomide） 180 mg / m²(5/28，38 个月),分割放疗和贝伐单抗5-10毫克/公斤每2周(35个月),有明显的肿瘤缩小但有持续的GH过量。

1.2.6 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制治疗

虽然在进袭性垂体肿瘤和垂体癌中没有明确的分子靶点作为驱动信号，但许多生长因子调控的激酶通路已经被证实有过度激活，包括PI3K(磷脂酸肌醇-3-羟激酶)/AKT（蛋白激酶）/mTOR（雷帕霉素靶蛋白）通路。mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）被批准用于包括胰腺神经内分泌肿瘤等多种癌症。Jouanneau等人描述了一例促肾上腺皮质激素垂体癌，经2次垂体手术、鞍区放疗、双侧肾上腺切除术和替莫唑胺200 mg/m²(5/28)，仍出现进展。患者接受补救性口服依维莫司5 mg/天，持续3个月，联合每28天肌注（i.m.）30 mg奥曲肽LAR  (因副作用1个月后停止)，无任何效果，患者5个月后死亡。在另一例促肾上腺皮质激素垂体癌中，尽管进行了6次手术、放疗、双侧肾上腺切除术、卡培他滨和替莫唑胺化疗，但病情仍有进展。由于下一代测序发现mTOR通路有STK11突变，她开始服用依维莫司7.5-10 mg/天，同时对骨转移进行姑息性放疗。虽然她的病情稳定>6个月，但最终病情恶化，不久她就去世了。最近的1例泌乳素细胞腺瘤，尽管接受2次手术,放疗和卡麦角林治疗,拒绝接受替莫唑胺化疗，肿瘤进展生长,患者接受依维莫司（everolimus） 10 mg / 天，伴卡麦角林1.5 mg / 天,导致疾病稳定12个月,但随后的泌乳素水平上升。

1.2.7酪氨酸激酶抑制剂的作用

酪氨酸激酶受体的激活及其途径与内分泌肿瘤的发病机制有关联。后来，酪氨酸激酶抑制剂被批准用于如神经内分泌肿瘤和甲状腺髓样癌等多种内分泌肿瘤的治疗。考虑到表皮生长因子（EGF）受体信号在控制泌乳素细胞中的重要性, Cooper等人使用拉帕替尼(lapatinib)(口服1250 mg6个月)治疗了2例对多巴胺激动剂耐药的泌乳素细胞腺瘤患者，拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可阻断EGF受体信号传导。一例先前对手术和多巴胺激动剂没有反应的巨大肿瘤患者对拉帕替尼有反应，泌乳素水平降低78%，且肿瘤体积缩小22%，并有症状改善和轻微的副作用。另一例对手术和多巴胺激动剂治疗无效的泌乳素大腺瘤患者，拉帕替尼带来了泌乳素下降42%和肿瘤大小的稳定。

1.2.8检查点抑制剂的应用

CTLA-4和PD-1是免疫系统的重要抑制剂，癌细胞利用这些蛋白逃避抗肿瘤反应。(所谓的检查点抑制剂)CTLA-4 (伊匹单抗ipilumab)和PD-1 (纳武单抗nivolumab)的抑制剂已经被研发出来，并提高了几种癌症的生存率。Lin等报道了一例进展性促肾上腺皮质激素垂体癌，尽管接受4次手术、2次放疗、双侧肾上腺切除术和2个化疗疗程(卡培他滨和替莫唑胺、卡铂和依托泊苷)。她接受了伊匹单抗（ipilimumab ）(每3周3 mg/kg)和纳武单抗（nivolumab ）(每3周1 mg/kg)的研究性治疗，在1周内血浆ACTH立即降低了10倍，随后有肝转移和复发颅内成分的大小，分别缩小了92%和59%。总之，联合治疗5个周期后，转为接受纳武单抗（nivolumab）维持治疗，6个月随访期间，病情稳定。

2结论

绝大多数垂体肿瘤对如PRL腺瘤对多巴胺激动剂单药治疗，GH腺瘤对SRLs治疗或联合手术和/或放射治疗等标准治疗反应良好。然而，少数垂体肿瘤对目前可获得的治疗反应差，总体预后差。这一疾病的诊断标准仍然不明确和不规范，这阻碍了对疾病进袭性的早期识别和为降低总体致残率和潜在致死率而迅速开展更强化的治疗。这些作者认为，目前的治疗包括药物治疗、手术、放射治疗和化疗的联合，需要根据治疗的目标，在个体化的基础上逐步提供。尽管做了最大的努力，这一亚群的垂体肿瘤经常表现出随着时间过去而逃逸治疗，患者可能最终屈服于他们的疾病。目前的文献表明，尽管最佳的分子靶向和治疗药物尚未确定，但PRRT和/或某些形式的靶向治疗可能会发挥作用，并应予以考虑。进一步研发诊断工具，以识别这些进袭性肿瘤是必要的，额外的治疗选择，以改善这些不幸的，没有充分控制的患者的结果是必要的。