这个常见病如何抗凝治疗？一文理清
*仅供医学专业人士阅读参考
肺栓塞如何进行抗凝药物治疗？这篇文章讲清了！
肺栓塞（PTE）不像脑梗、心梗经常出现在我们的生活中，但其实肺栓塞是我国常见的心血管系统疾病，更是我们身边的“隐形杀手”。
对肺栓塞与深静脉血栓患者，无论是否给予溶栓治疗，在没有禁忌证的情况下均应常规给予抗凝治疗。
抗凝治疗可以有效地防止血栓再形成和复发，同时利用机体自身纤维蛋白溶解机制溶解已形成的血栓[1]。
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什么情况需要选择抗凝药物
根据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]，一旦明确急性PTE，宜尽早启动抗凝治疗。
初始抗凝推荐选用胃肠外抗凝药物低分子肝素（LMWH）、普通肝素（UFH）、磺达肝癸钠，或者是负荷剂量的口服抗凝药物利伐沙班或阿哌沙班。
急性高危PTE患者（休克或低血压合并影像学右心功能不全伴或不伴心脏生物标志物升高），首选普通肝素进行初始抗凝治疗，以便于及时转换到溶栓治疗[2]。
常用胃肠外抗凝药物区别[3]
1.肝素钠和低分子肝素钠抗凝疗效并无显著差异，静脉应用肝素钠比低分子肝素钠能更快地发挥抗凝作用，故对于急性大面积肺栓塞，希望尽快扭转病情者，或用于起始负荷剂量时，应首选肝素钠。
2.由于肝素钠在肝脏中被肝素钠酶所代谢，而低分子肝素由肾清除，所以对于严重肾衰竭患者肝素优于低分子肝素钠。
特别是肌酐清除率低于30ml/min的患者，建议应用肝素钠。
磺达肝癸钠对于中度肾功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）患者，剂量应该减半。对于严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）患者禁用磺达肝癸钠。
3.低分子肝素钠引起血小板减少低于肝素钠，其引起血小板减少存在一定的量效关系，即随着分子量的降低，低分子肝素钠对血小板的影响减小。
当分子量小于3000时，几乎不引起血小板减少。目前没有证据表明磺达肝癸钠可以诱发血小板减少。
4.肝素钠的半衰期较短，抗凝易于监测，且鱼精蛋白可以快速逆转其作用，因此对于需要进行再灌注治疗、有严重肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）、严重肥胖的患者，推荐应用肝素钠。
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抗凝药物如何嫁接
急性PTE，若选择华法林长期抗凝，推荐应用胃肠外抗凝药物24小时内重叠华法林，调节国际标准化比值（INR）目标值为2.0-3.0，达标后停用胃肠外抗凝。
急性PTE，若选用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需给予负荷剂量；若选择达比加群，应先给予胃肠外抗凝药物至少5d。
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抗凝药物疗程
首次发作且危险因素明确并可以消除的患者（手术、骨折、妊娠等）的疗程为3个月。
对于肿瘤合并肺栓塞症与深静脉血栓形成患者，推荐在最初3-6个月中应用低分子肝素钠治疗，在抗凝治疗3个月后，若出血风险不高，推荐延长抗凝时间，甚至终生抗凝。
没有明确危险因素的首次发作的特发性肺栓塞症与深静脉血栓形成患者，抗凝疗程至少6-12个月，或无限期治疗。
对于发生2次或2次以上肺血栓栓塞症的患者，建议无限期治疗。危险因素不可消除者、合并肺源性心脏病者疗程需要延长，甚至需终生抗凝治疗[2]。
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抗凝遇上血小板减少
肝素诱导的血小板减少症在抗凝的路上还是比较常见的，肝素钠与血小板的相互作用有非特异性结合与特异性结合两种。
非特异性结合在肝素钠入血时即刻发生，引起短暂、适度的血小板数减少，肝素钠的分子量越大，引起的非特异性结合越多。
特异性结合是非剂量依赖的，可能有抗原抗体反应机制参与，常导致特异性肝素钠诱导的血小板减少，多在治疗后7-11日发生。因此应在使用肝素钠的第3-5日、第7-10日和14日复查血小板计数。肝素钠治疗的2周后很少出现血小板减少。
若血小板迅速或持续降低达50%以上，或血小板计数小于100×109/L，应停用肝素钠。一般在停用肝素钠后10日内血小板开始逐渐恢复。
对于出现血小板减少伴血栓形成的患者，推荐应用非肝素类抗凝药，如阿加曲班和比伐卢定。病情稳定后（如血小板计数恢复至150×109/L以上），可转为华法林或利伐沙班。
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常用胃肠外抗凝药物
1.肝素（UFH）：肝素钠主要通过对凝血酶IIa和凝血因子Xa的抑制而发挥抗凝作用。肝素钠还与抗凝血酶III形成复合物从而大大加强了后者对凝血酶的抑制作用[4]。
特别注意肝素的用量需根据活化部分凝血活酶时间（APTT）调整剂量（详见表1）。一般调节剂量使APTT在注射后的6-8小时达到目标值50-75s，维持水平的APTT应为正常对照值的1.5-2.0倍。
表1：静脉泵入UFH时APTT的监测与药物调整[1]
2.低分子量肝素（LWMH）：主要与抗凝血酶III结合后抑制凝血因子Xa而发挥抗凝作用。LMWH必须根据体重给药，不同种类的LMWH剂量不同（详见表2）。低分子量肝素的给药剂量不用像肝素一样需根据APTT调整剂量，相对肝素较方便。
表2：LWMH和磺达肝癸钠的使用
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常用口服抗凝药
1.华法林：华法林初始剂量为3.0-5.0mg，>75岁和出血高危患者应从2.5-3.0mg起始，INR达标之后可以每1-2周检测1次INR，推荐INR维持在2-3（目标值为2.5），稳定后可每4-12周检测1次。
对于口服华法林的患者，如果INR在4.5-10.0，无出血征象，应将药物减量，不建议常规应用维生素K。
如果INR>10，无出血征象，除将药物暂停使用外，可以口服维生素K；一旦发生出血事件，应立即停用华法林，并根据出血的严重程度，给予维生素K治疗，5-10mg/次，建议静脉应用。除维生素K外，联合凝血酶原复合物浓缩物或新鲜冰冻血浆均可起到快速逆转抗凝的作用。
2.直接口服抗凝药（DOACs）：该类药主要包括直接Xa因子抑制剂与直接IIa因子抑制剂。直接Xa因子抑制剂的代表药物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。直接凝血酶抑制剂的代表药物是达比加群酯。
由于目前国内尚缺乏DOACs特异性拮抗剂，因此患者一旦发生出血事件，应立即停药，可考虑给予凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆等。不同药物用法详见表3。
表3：直接口服抗凝药物的特点及其在肺血栓栓塞症中的用法[5]
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妊娠合并PTE
初始抗凝首选皮下注射低分子量肝素（LMWH），并根据体重调节剂量。
分娩12小时前停用LMWH。
妊娠期间不建议使用华法林，该药在妊娠期间可能会导致胎儿中枢神经系统异常，妊娠早期有致畸风险，妊娠晚期可导致胎儿或新生儿出血以及胎盘早剥。
因华法林不经过乳汁代谢，产后可给予LMWH重叠华法林治疗，INR达标后（2.0-3.0），停用LMWH。
妊娠合并急性PTE，抗凝疗程至少3个月[1]。
参考文献：
[1]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组等.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J].中华医学杂志，2018，98（14）
:1060-1087.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.14.007.
[2]张静，闫盈盈，翟所迪等.基于文献的中国肺栓塞患者药物治疗与国内指南符合程度的比较研究[J].中国新药杂志，2020，29（7）:831-835.
[3]蒋进军，白春学.肺血栓栓塞症的药物治疗[J].上海医学，2009，32（7）:569-570.
[4]马俊义，袁雅冬.肺血栓栓塞症的现代药物治疗新指南[J].中国全科医学，2005，8（2）
:93-96.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2005.02.004.
[5]吴大玮，耿治英.肺血栓栓塞症的抗凝药物治疗[J].新医学，2006，37（9）
:573-575.DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2006.09.008.