【文献快递】促肾上腺皮质激素免疫染色阳性和阴性的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的临床参数

《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》2021年1月18日在线发表华山医院Keyi Zhang , Xuefei Shou, Hong Chen,等撰写的《促肾上腺皮质激素免疫染色阳性和阴性的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的临床参数:一项105例大型回顾性单中心研究。Clinical Parameters of Silent Corticotroph Adenomas With Positive and Negative Adrenocorticotropic Hormone Immunostaining: A Large Retrospective Single-Center Study of 105 Cases 》（doi: 10.3389/fendo.2020.608691. ）。

目的:

探讨促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫染色阳性和阴性的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(silent corticotroph adenomas, SCAs)的不同临床特征，探讨垂体限制性转录因子(Tpit)免疫染色对SCAs的诊断价值。

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 (SCAs)定义为促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫染色阳性的垂体腺瘤(PAs)，但在大多数文献研究中表现为临床无功能腺瘤(NFPAs)。有些SCA 是完全静默性的，没有类库欣（Cushingoid）的特征或皮质醇水平升高。有些则是临床静默性，伴ACTH升高，但无相关临床表现。所有的NFPAs，包括SCAs，都缺乏与激素分泌过多相关的特异性临床表现，导致大多数患者仅在肿瘤产生肿块占位效应时才确诊并手术。

然而,2017年世界卫生组织(WHO)的分类重新定义促肾上腺皮质激素细胞腺瘤为表达ACTH和其他阿黑皮素原(proopiomelanocortin， POMC)衍生肽（ derived peptides）的以及来自局限于腺垂体垂体的（adenohypophyseal pituitary-restricted）细胞转录因子(Tpit)谱系的垂体腺瘤（PA）。随着Tpit免疫染色的加入,SCA的标准完全改变了。将SCAs重新定义为临床诊断为NFPA的具有Tpit免疫染色阳性，ACTH免疫染色阳性/阴性的典型的病理特征垂体腺瘤（PAs）。

本研究的目的是探讨ACTH免疫染色阳性和阴性的SCAs之间的不同临床特征，并测定Tpit免疫染色对SCAs的诊断价值。

方法:

对我们中心从2018年4月到2019年3月具有Tpit免疫染色阳性典型病理特征,ACTH免疫染色阳性/阴性,且没有库欣综合征的临床特征和生化证据的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）患者的临床资料进行回顾性分析。探讨ACTH阳性和-阴性SCAs的临床特征和手术结果的差异。

结果:

共纳入105例(94.3%为女性)SCAs患者。ACTH阴性66例(66/ 105,62.9%)，ACTH阳性39例(39/ 105,37.1%)。ACTH阴性的SCAs患者ACTH水平较低(27.5 24.0 vs. 54.4 58.6, P = 0.011)、较多具有多发微囊(81.8% vs. 61.5%， P = 0.022)、Ki-67表达水平较低(低表达率90.9% vs. 74.4%， P = 0.023)。在性别(97.0%vs.89.7%,P = 0.192)、年龄(50.3 ± 10.3vs.49.0 ±11.2,P = 0.543)、手术史(16.7%vs.23.1%,P = 0.419)、鞍上扩展(66.7%vs.74.4%,P = 0.408),蝶窦扩展(51.5%vs.56.4%,P = 0.627),海绵窦侵袭(75.8%vs.66.7%,P = 0.314),磁共振成像(MRI)上大囊肿(47.0%vs.61.5%,P = 0.149),或大体全切除率(42.4% vs. 51.3%， P = 0.379方面，ACTH-阳性与ACTH-阴性的SCA患者之间没有观察到统计学显著差异。

讨论：

在本项研究中，我们识别了ACTH阳性和ACTH阴性SCAs的不同表现，并根据是否进行Tpit免疫染色计算了在所有NFPAs中的SCA比例。以往关于SCAs的研究大多未纳入ACTH阴性病例，现有关于ACTH阴性SCAs的研究病例较少。2017WHO的垂体腺瘤分类将SCA定义为属于TPIT谱系的垂体腺瘤亚型，并建议将TPIT免疫染色添加到诊断协议中。增加了TPIT染色后,对所有NFPAs中的SCA的诊断率明显改善。我们的结果表明，如果不进行Tpit免疫染色，多达62.9%的病例(66/105)可能会被漏检，这证明有必要对这个被严重低估的PA亚型给予更多关注。

在我们的研究中，相比ACTH阴性的SCAs，ACTH阳性的SCAs的血清ACTH水平明较高 (54.4 58.6 vs 27.5 24.0。， P = 0.011)，且明显高于正常范围。在以往的研究中，大多数系列发现SCAs(仅包括ACTH阳性病例)ACTH水平升高，皮质醇水平正常，这与我们的研究结果一致。对尽管ACTH阳性的SCAs中ACTH的高表达，但仍缺乏临床高皮质醇血症的原因已经提出了几种假说。然而，最近关于细胞起源及其分子机制还有待进一步的实验来证明。ACTH阴性的SCAs，血清ACTH水平基本正常(平均±std.)。由于市售的ACTH抗体不能将有生物活性或无生物活性的ACTH与促ACTH或POMC(pro-ACTH or POMC)分离，推测ACTH阴性的SCAs患者的血液循环中这三种抗体均未升高。因此，ACTH阴性的SCAs完全是临床的SCAs，不存在生物活性ACTH、生物活性ACTH、促ACTH或POMC的高分泌。

我们发现，与ACTH阳性病例相比，ACTH阴性的SCAs具有多发微囊(81.8% vs. 61.5%， P = 0.022)较为常见。根据文献,SCA（仅为ACTH-阳性患者)比NFPA更多地观察到具有囊肿,其中75%显示有多个小囊肿，与我们的结果(61.5%的ACTH-阳性SCA和81.8%的ACTH-阴性SCA显示多个微囊)相符。然而,根据一些研究系列，这种成像表现也出现在大多数零细胞腺瘤（null cell adenomas）和促性腺激素细胞（gonadotroph）腺瘤。换句话说,ACTH阴性的SCAs和零细胞腺瘤在缺乏激素分泌和影像学表现方面相似，但复发率有很大差异。

为了检查和预测可能的SCAs，一些研究调查了SCAs和NFPAs之间的基线特征差异。与NFPAs相比，在大多数系列，SCAs更常见于女性，而在我们的研究中男女比例为1:16.5;SCAs和NFPAs患者的发病年龄基本相似。SCAs患者(仅包括ACTH阳性病例)ACTH分泌高于正常。与NFPAs相比，SCAs有更多的微囊肿和瘤内出血。在文献中，与NFPAs相比，SCAs中观察到的海绵窦侵袭多见或相似。因此，女性、血ACTH水平高(仅ACTH阳性的SCAs)、囊性变是比较可靠的SCAs预测指标，对肿瘤侵袭性的预测意义尚待证实。

SCAs“静默性”特征的可能机制包括两种主要假说。Kovacs等人在1978年首次介绍了这类垂体腺瘤（PA），并提出了ACTH由于溶酶体功能异常或激素合成异常而不能从腺瘤细胞排出的假说（abnormal lysosomal function or abnormal hormone synthesis）。另一种假说认为，激素原转化酶(prohormone convertase，PC) 1/3在SCA中的低表达导致POMC缺乏转录后调控，从而导致SCA的静默性特征。此外，我们还发现有垂体手术史的患者，既往手术ACTH免疫染色为阳性，当前手术为阴性，有待进一步研究。

结论:

ACTH阴性的SCAs在MRI上更容易表现具有多个微囊肿。事实证明，SCAs的患病率，特别是ACTH阴性的SCAs被严重低估，因此考虑到这种难治性垂体腺瘤(PA)亚型的高进袭性（the high aggressiveness of this subtype of refractory pituitary adenoma (PA)），应该给予足够的重视。