FDA批准Melflufen联合疗法用于三级难治性多发性骨髓瘤

Melflufen

FDA已批准美melphalan flufenamide（Melflufen）与地塞米松（dexamethasone）联合疗法用于复发性或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者至少接受过四种治疗，且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种CD38导向的单克隆抗体具有难治性。

“Melflufen提供了一种新的MOA，将为复发/难治性多发性骨髓瘤患者提供一个重要的新治疗方案。此外，其他标准疗法（如硼替佐米[bortezomib,Velcade]和达雷木单抗（daratumumab,Darzalex））的联合治疗表现出的特殊前景可作为未来研究方向。”Dana Farber癌症研究所医师、Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心临床项目负责人和临床研究主任Paul G.Richardson医学博士和哈佛医学院的RJ Corman医学教授在一次《靶向肿瘤学》采访中说。

HORIZON临床试验

Melphalan flufenamide的新药申请得到了HORIZON临床试验（NCT02963493）结果的支持。该试验对复发性或难治性多发性骨髓瘤患者给予melphalan flufenamide 40mg和地塞米松40mg。根据初步分析结果，这种联合疗法最终在患者群体中表现出具有临床意义的疗效，同时其安全性可控。

在这项试验中，主要终点是研究者评估的总体缓解率（ORR），这一点后来得到了独立审查的证实。次要终点为缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

共有157名患者被纳入意向治疗（ITT）人群，其中131名患者接受了melphalan flufenamide和地塞米松治疗。数据截止时，26名患者仍在接受试验治疗。联合用药组总体患者人群的ORR为29%（95%CI为22%-37%），三级难治人群的ORR为26%（95%CI为18%-35）。在整个人群中，缓解包括1例严格意义的完全缓解（sCR）、17例非常好的部分缓解（VGRP）、28例部分缓解（PRs）和25例最小缓解，临床受益率（CBR）为45%（95%CI，37%-53%）。三级难治性疾病患者中，VGPRs 13例，PRs 18例，最小缓解16例，CBR为39%（95%CI，31%-49%）。

试验中的DOR是在达到PR或更高缓解的患者中测量的。所有治疗组的中位DOR为5.5个月（95%CI，3.9-7.6个月），三级难治组为4.4个月（95%CI，3.4-7.6个月）。

就生存率而言，所有治疗组的中位PFS为4.2个月（95%CI，3.4-4.9个月），三级难治组的中位PFS为3.9个月（95%CI，3.0-4.6个月）。两组观察到的中位OS分别为11.6个月（95%CI，9.3-15.4个月）和11.2个月（95%CI，7.7-13.2个月）。据估计，在所有治疗组中，melphalan flufenamide联合地塞米松治疗达到的1年无事件生存率（EFS）为48.8%（95%CI，39.6%-57.4%），在三级难治组为41.9%（95%CI，31.6%-51.8%）。

HORIZON亚组分析评估了治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤老年患者的疗效。结果显示，在65-74岁年龄组中，35%的患者达到PR或更高的缓解。在75岁以上的患者中，32%的患者达到PR或更高的缓解。

该试验中所有患者均出现治疗性不良事件（TEAEs），90%的患者出现3级以上的不良事件。血液学中最常见的3级以上的不良事件为血小板减少（76%）和贫血（43%）。最常见的非血液学治疗3级或4级事件是肺炎和低磷血症。Melphalan flufenamide和地塞米松联合疗法也分别导致16%和3%的患者出现任何级别和3级或4级出血事件。

HORIZON是一项单组、开放性试验，在复发性或难治人群中，与第一类抗癌肽药物结合物melphalan-fluffenamide相关的骨髓瘤细胞系的细胞毒活性确实得到了证实。所有治疗人群的基线数据显示，该组主要为男性（59%），年龄65岁（范围为35-86岁），ECOG体力状况为0（25%）、1（59%）或2（16%）。38%的患者在基线检查时有高危细胞遗传学，其中13%的患者有2种以上的高危异常，11%的患者有del（17p）异常。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/fda-approves-melflufen-combination-for-triple-class-refractory-multiple-myeloma