布加替尼——用于非小细胞肺癌靶向治疗的神奇药物
肺癌是最致命的癌症之一。肺癌与高死亡率相关，约占全世界癌症总死亡率的1/5。患者生存率和预后非常差，超过一半的患者在确诊后一年内死亡。
肺癌又分为两类：小细胞肺癌（SLCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。
非小细胞肺癌是最常见的一种肺癌，与上皮肺细胞的产生增加有关，约占所有肺癌病例的85-90％。
一般将非小细胞肺癌（NSCLC）分为肺腺癌、鳞状细胞癌（SCC）和大细胞癌（LCC）3种亚型。
（1）鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌）：包括乳头状型、透明细胞型、小细胞型和基底细胞样型。
（2）腺癌：包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管-肺泡细胞癌、实体癌黏液形成。腺癌中组织细胞、亚原子结构和组分发生改变。无论是吸烟者还是非吸烟者都可能出现。肺腺癌中的恶性细胞生长和扩散速度比其他肺癌慢得多，在筛查时检出几率较大。
（3）大细胞癌：包括大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、伴横纹肌样表型的大细胞癌。大细胞癌的转移较小细胞未分化癌晚，手术切除机会较大。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是超级胰岛素受体家族的成员之一，在正常发育和肿瘤发生中起重要作用。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，致癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的发生率为3％至5％。ALK重排或融合是潜在的NSCLC治疗靶点。
自2007年以来，我们一直在努力寻找能够抑制ALK的简单分子，以开发有效的抗癌药物。第一代和第二代ALK抑制剂已被开发出来并获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。
然而，用克唑替尼（一种第一代口服ALK抑制剂）治疗ALK重排NSCLC失败主要是因为：治疗一至两年后，ALK耐药突变和信号旁路的激活使其对ALK抑制耐药。一些第二代ALK抑制剂如艾乐替尼（alectinib）治疗效果比克唑替尼更好，但随后也会产生耐药。
ARIAD 公司成功开发了一种新的第二代ALK抑制剂布加替尼（布吉他滨、Alunbrig、brigatinib），用于治疗肺癌。
布加替尼在2016年被美国FDA认定为治疗NSCLC的孤儿药。它可以与抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗（cetuximab）或帕尼单抗（panitumumab）联合使用，有助于克服对奥希替尼的耐药性。
2017年4月28日，美国FDA批准布加替尼，用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK阳性非小细胞肺癌。布加替尼在第一周以90mg片剂（OD）的剂量口服给药（导入期）;如果耐受，剂量可增加到180mg（OD）。
与肺癌相关的ALK和EGFR的突变类型
据报道，以下这些突变参与对常见抑制剂的耐药机制，但对布加替尼敏感。
布加替尼是一种神奇的药物，对于其他ALK抑制剂如奥希替尼、loratinib等治疗无效的癌细胞有活性。对临床前数据的分析显示，与其他已知抑制剂相比，布加替尼对ALK G1202R和L1196M基因突变活性更高。
布加替尼基本资料
EGFR和ALK突变是肺癌患者死亡的主要原因。目前，布加替尼是对其他ALK抑制剂耐药的患者治疗的首选药物。关于布加替尼的基本资料见下表。
布加替尼的安全性
布加替尼已被证明可成功治疗颅内转移。在1/2期试验中观察到，它对大多数可测量的脑转移灶和一些可测量的脑转移灶有效。还必须考虑布加替尼在非小细胞肺癌患者中的安全性。
布加替尼的安全性证据来源于79名肺癌患者的研究。少数患者中发生间质性肺疾病样不良反应，主要发生在治疗开始的7天内。与其他抑制剂如克唑替尼相比，不良反应的发生率较低，例如腹泻的发生率由61％减少至13％。
布加替尼在克唑替尼耐药肺癌中的应用
布加替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能抑制ALK激酶，其效果比克唑替尼高12倍。它还抑制ROS1激酶，并显示出对几种克唑替尼耐药ALK突变的临床前活性。
在1/2期临床试验的进行评估多剂量布加替尼（30-300mg），71名接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为72％。
在ALTA试验中共入组两百多名克唑替尼耐药肺癌患者，布加替尼以180 mg每日一次，系统反应率和中枢神经系统反应率较高，中位PFS为16.7个月。
参考文献：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6128722/
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