李龙承：RNA激活疗法，奔向星辰大海
李龙承，RNA激活领域的开创者。
2006年，与合作伙伴在PNAS杂志发表论文，全球首次揭示了人类细胞中存在小dsRNAs诱导转录激活的现象，并将该现象命名为“RNA activation”，即RNA激活。
2014年，英国MiNA Therapeutics 公司从加州大学旧金山分校（UCSF）获得了李龙承实验室有关RNA激活技术的开发权益，短短两年后，该公司宣布，全球首个小激活RNA（small activating RNA，saRNA）药物进入临床试验，用于肝癌治疗（NCT02716012）。
这一鼓舞人心的消息再次激发了当时已回国在中国医学科学院北京协和医院任职的李龙承自己创业开发RNA激活药物的冲动。
“看着自己的'孩子’在别人家长大，心中总有不甘。”李龙承坦言。
2017年，手握5000万元天使轮融资，李龙承创办的中美瑞康正式启航，聚焦以“RNA激活”技术为核心的创新药研发。
陪伴中美瑞康走过的这4年，李龙承完成了从科学家到企业家的蜕变。资金方面，带领中美瑞康完成了超亿元A轮融资；产品方面，统筹建立了含有10多个新药项目的多样化研发管线，并全部拥有独立自主知识产权，其中有3个项目目前处于关键的临床前开发阶段。
李龙承说：“RNA激活机制从2006年被发现，到2016年首款药物进入临床，这期间走了很多弯路。在这10年间，我也曾失去两次获得RNA激活相关知识产权，自己创业的机会。2017年创办中美瑞康，除了不甘心，更多的是使命感和价值感驱动。因为，以小分子、大分子为代表的现有药物大部分是通过抑制靶点来发挥作用，但实际上，疾病治疗很多是需要'做加法’，而目前来说，有效激活疾病相关靶点的手段非常有限。
为细胞内的每一个治疗性基因，配备一把钥匙，通过开启这些基因，为多种疾病，尤其是目前无药可治的疾病，提供全新机制的疗法，是中美瑞康的愿景。我们的目标是，4-5年后，即在RNA激活被发现20年之际，首个RNA激活药物能够申报NDA，甚至获批上市。”
5月下旬，初见李龙承博士，他一身白大褂，有些令人意外。
“您现在还自己做实验吗？”
“创业前，我做过10多年的临床医生，近20年的基础研究，这身白大褂，习惯了。” 李龙承博士用简短一句话解答了我的疑问，也简述了创办中美瑞康前30多年的学习和工作经历。
01
发现RNA激活，源于业余爱好
1998年，在国内做了13年泌尿外科临床医生的李龙承做了一个改变职业生涯轨迹的决定，出国深造，前往加州大学旧金山分校（UCSF）从事博士后研究。
彼时，他选择的研究方向是肿瘤DNA甲基化。对于李龙承来说，这是一个全新的学科领域，很多实验从来没有做过，由于相关书籍很少，且当时网络信息极其匮乏，很多实验所需的protocol很难找到。
如何解决这一问题？李龙承萌生了一个想法：自己创建一个开放性的protocol汇集网站。
1999年6月，仅仅用了2个月的时间，李龙承就依靠自己业余爱好（计算机），建成了名为Protocol Online的网站。作为一种开放性的工具，该网站深受研究人员欢迎，有人将其誉为“生物学的雅虎”。3个月后，Protocol Online被奥克兰一家生物信息学公司看中，作为收购条件，李龙承加入了这家公司，任Bioinformatics Scientist。
2000年下半年，李龙承回到UCSF，继续开展肿瘤DNA甲基化相关的研究。由于当时RNA干扰（RNAi）领域兴起，且李龙承本身也对这项新技术非常感兴趣，因此，他“重操旧业”，又创建了名为RNAiWeb的网站，希望为该领域的科学研究提供一些支援。
在创建RNAiWeb的过程，随着对RNA干扰（RNAi）机制理解越来越深入，李龙承产生一个想法：RNA干扰（RNAi）通路有可能调控着肿瘤中不同基因甲基化的情况。因为，甲基化是基因表达沉默的一种机制，而RNA干扰（RNAi）被发现能够诱导基因沉默现象。
为了验证这一想法，李龙承选择了一个用于研究DNA甲基化的基因，并设计了针对该基因启动子的小干扰RNA（siRNA）。他们的假设是，siRNA进入细胞后会促进靶基因的甲基化，最后导致基因表达的沉默或者下调。然而，结果非常出人意料，当将siRNA转到细胞中后，靶基因表达非但没有沉默，而且有非常明显的激活效果。
“看到这个结果，我们心中有非常大的疑惑，甚至不相信这个结果是真的。”李龙承说。
为了验证这一发现，团队对同一个靶基因进行了10多次的重复实验，后来在更多的基因上看到同样的现象，他们最终确定，“siRNA”导致基因激活的现象真实存在。
基于这一颠覆性的发现，李龙承将这一现象命名为RNA激活（RNA activation），同时给调控这一现象的RNA分子取了了一个新的名字：小激活RNA (saRNA)。相关研究成果于2006年11月正式发表在PNAS杂志上[1]。
02
两次辗转，创办中美瑞康
李龙承的这一发现开创了一个全新的RNA激活研究领域，是首个证实小RNA具有激活作用的工作。2008年，他与搭档Robert Place获得了旧金山一家知名创投公司的支持，计划成立一家初创公司，推动RNA激活技术的商业化。遗憾的是，UCSF并没有将相关知识产权授权给他们，而是给了由诺奖得主创办、当时已经名声响亮、致力于RNAi疗法开发的公司Alnylam。
“从Business的角度考虑，学校的决定是可以理解。与一家start-up公司相比，Alnylam确实更具有短期内实现商业回报的可能性。”李龙承解释道。
然而，与UCSF的期待相反，Alnylam拿到RNA激活相关授权不久后，公司的主攻方向——RNA干扰（RNAi）领域的发展进入了低潮，一批早期项目临床开发受挫、制药巨头频频关闭项目，使得RNAi疗法开发进入“至暗时期”。
2014年，因资金困难，无法同时开发RNA干扰（RNAi）和RNA激活（RNAa）两个技术平台，Alnylam彻底放弃了RNA激活药物的开发，UCSF收回了相关IP，之后授权给了英国的MiNA Therapeutics公司。
“IP在Alnylam的那几年，他们主要负责合成实验所需的材料，我们实验室帮助他们完成了RNA激活的早期体内验证工作，包括进行了两项saRNA治疗肿瘤（前列腺癌及膀胱癌）的临床前研究[2-3]，但由于人员和投入的精力有限，实际上，RNA激活技术向临床转化在Alnylam耽误了几年。”李龙承回忆道。
在MiNA公司拿到RNA激活知识产权的同一年，李龙承受聘于中国医学科学院北京协和医院，回国发展。
2015年，应Springer Nature邀请，李龙承牵头RNA激活领域首本专著的撰写。令他意想不到的是，正是这本书，再次激发他创业的冲动。
在书籍筹备期间，李龙承邀请了RNA激活领域的一批顶级科学家来贡献不同的章节，其中包括MiNA的两位创始人。在与其中一位创始人沟通的过程中，李龙承了解到一个振奋人心的治疗案例：一位肝癌患者，在接受saRNA治疗后，肿瘤明显缩小，直到最后几乎完全消失。这一临床结果唤醒了李龙承的创业梦。
他说：“在美国，我失去了两次获得RNA激活相关IP自主创业的机会。除了2008年与Alnylam竞争失败，2013年波士顿知名创投公司Third Rock Ventures也想投资我们创业，遗憾的是，当时我们没能从Alnylam手中拿回IP。”
2017年，手握5000万元天使轮融资，李龙承创办的中美瑞康正式落户江苏如东高新区生命健康产业园，聚焦以“RNA激活”技术为核心的创新药研发。
“在2015-2016年，中国创新药环境刚刚起步时，如东高新区生命健康产业园能够接受并看好这样一项非常前沿的技术，需要超前的眼光和魄力。而5000万元的天使轮融资，即便放到现在，也是非常高的规模。”李龙承说道。
03
从单基因病出发，布局多样化管线
RNA激活作为一种全新的技术平台，是利用小的RNA片段来靶向和上调内源基因的转录，从而恢复蛋白质的天然功能，与传统的靶向药或者基因治疗相比，具有前所未有的技术优势：1）首先，RNA激活疗法是利用一个小的RNA片段作为药物，开启内源性的基因表达，也就是说，saRNA所激活的蛋白，是细胞中天然存在的蛋白，不会改变基因组组成；2）其次，由于药物本身就是一个小的RNA片段，因此在生产和成本方面，相对基因治疗来说，具有更大的优势；3）第三，RNA激活是一种表观遗传调控机制，是非永久性的改变，跟基因治疗相比，剂量更加可调可控；4）最后，作为一种全新的激活手段，RNA激活疗法有望为已有治疗手段（如小分子、大分子、基因治疗、RNAi等）无法应对的疾病带来新的治疗机会。
基于这些优势，在李龙承的统筹下，过去4年，中美瑞康制定了以单基因罕见遗传病为首要阵地，肿瘤、代谢及血液系统疾病、皮肤疾病等其他复杂疾病领域同步开拓的适应症布局策略。
据介绍，中美瑞康目前有3个项目处于关键的临床前开发阶段，分别为治疗脊髓性肌肉萎缩的单基因罕见病项目RAG-06、治疗眼科疾病的RAG-1C以及治疗膀胱癌的肿瘤项目RAG-01。除了全力推进这3个项目，中美瑞康也在积极拓展新的靶点和适应症。
李龙承说：“中美瑞康的适应症布局策略可以用两个关键词来总结：1）多样化，我们目前的管线中，至少有6个单基因罕见病项目，且有多个多基因疾病项目在研；2）由简到难，参考RNAi药物的开发历史，吸取RNAi疗法领导者Alnylam等公司的经验，我们希望能够首先在单基因遗传病中验证RNA激活技术的成药性，一方面，这类疾病机制清晰，靶点明确，另一方面，这类疾病的药物开发有很多激励政策，有助于缩短临床开发周期，在这类疾病中取得突破后，我们会进一步验证该技术在复杂疾病中的临床应用潜力。”
除了着力关键项目的推进以及新项目的拓展，攻克saRNA递送难题是中美瑞康的另一重点研究方向。
目前来说，整个小核酸治疗领域，药物的疗效都受限于递送，不管是siRNA还是saRNA，都有这样的共性问题，尽管肝脏递送已经得到完美的解决，但肝外递送还具有非常大的挑战。这是核酸治疗领域需要共同解决的最大难题。因此，在中美瑞康，递送方式的布局也呈多样化，除了局部递送，也在开发全身递送。这种多样化的布局既有利于最大限度的释放RNA激活疗法的潜能，也有望帮助公司降低开发风险。
04
IPO只是by-product，目标是成就一个新的制药平台
除了建立丰富多样的管线，在李龙承的带领下，中美瑞康过去4年在融资方面也取得了令人瞩目的成绩。今年2月，中美瑞康宣布完成1.2亿元A轮融资，该轮融资由高瓴创投领投，建银医疗成长基金、渤溢资本、隆门资本和惠每资本跟投，所融资金将主要用于研发投入、团队扩充和多个处于临床前阶段的新药项目IND申报。
下一步，中美瑞康有上市打算吗？李龙承的回答是肯定的。
他说：“尽管IPO不是公司发展的主要目标，但肯定是未来要实现的一个里程碑，因为这是投资人退出的方式之一。此外，作为一家立足中国，面向全球的公司，我们也积极推动其他能够让投资人有回报的方式，包括license out、并购。今年5月，MiNA公司刚刚和礼来达成总额高达12.5亿美元的最新合作，我们今年也有类似的目标，目前已经与一家跨国公司有了类似的早期合作。”
成功转化RNA激活技术，成就一个全新的制药平台，这是李龙承给中美瑞康定下的终极目标。
“目前全球开发RNA激活疗法的公司不到5家，相比其他公司，我们的核心团队是RNA激活机制的原创团队，具有Know-How优势，且团队核心成员均在该领域有多年的积累和沉淀，并具有十多年的合作经验，此外，我们的管线布局吸取了'前人’的经验，更加合理、多样，因此，对于成为RNA激活疗法的领导者，我们非常有信心。”李龙承说道。
他表示，未来3-5年，或者在RNA激活这一机制发现20年之际，希望公司能有首款药物申报NDA或者获批上市。
05
对标基因泰克，开启RNA激活治疗时代
当然，事实上，与已经有多款药物获批的RNA干扰（RNAi）疗法相比，RNA激活疗法的发展目前还处于临床验证早期，全球仅有MiNA公司的一款候选药物获批临床（NCT02716012；适应证为肝细胞癌）。
李龙承表示，RNA激活与RNA干扰相比，发展历程确实要缓慢一些，这是由它技术本身的特点所决定的。与小干扰RNA（siRNA）以mRNA为靶点不同（通过与所靶向的mRNA互补结合，诱导其降解，从而将基因表达沉默），小激活RNA（saRNA）靶向特定的基因启动子区域，从而上调基因表达。众所周知，DNA缠绕在组蛋白上，然后又形成核小体，且DNA又是双链的，前者影响靶点暴露，后者影响saRNA与靶点结合，因此，靶向DNA要比靶向mRNA难得多。此外，RNA激活发生在细胞核中，而RNA干扰发生在胞浆中，这也决定了它更难去实现。有专家曾指出，RNA干扰，随机选择一个靶点，90%的情况下，都会发挥作用。对于RNA激活，这个比例可能要倒过来，仅为10%。
尽管如此，RNA激活疗法的前景依然非常广阔。小激活RNA（saRNA）与其他小核酸一样，是一种“信息药物“，药物的靶点特异性由序列决定，因此一款药物的成功很有可能被快速复制。举例来说，如果有公司做成了一款靶向肝脏的RNA激活药物，那么研究者们有可能非常快速的修改序列，去靶向另一个基因，针对另一个疾病，很快做成第二个药，第三个药，第N个药。这也就意味着，如果第一个RNA激活药物能做成，将开启一个全新的成药技术平台。
“RNA激活药物的临床价值是不可估量的，因为以小分子、大分子为代表的现有药物大部分是通过抑制靶点来发挥作用，但实际上，疾病治疗很多需要'做加法’。RNA激活药物开启基因的能力不仅将为单基因罕见病患者带来前所未有的治疗希望，同时对于多基因疾病患者，也有望成为联合治疗的主力疗法。中美瑞康的愿景是，为细胞内的每一个治疗性基因，配备一把钥匙，通过开启这些基因，为医学进步贡献RNA激活疗法的力量。”李龙承补充道。
当被问及心中的“标杆企业”，李龙承脱口而出：基因泰克(Genentech)。
他说：“1976年，UCSF的科学家、DNA重组技术的发明人Herbert Boyer与风险投资家Robert A. Swanson一拍即合，成立了基因泰克，锁定DNA 重组技术的商业化。基因泰克的成功不是做成了一个公司，而是开创了一个全新的产业，很多人将基因泰克的成立誉为生物科技（Biotech）产业的起点。RNA激活技术是一种全新的成药平台，技术源头也是UCSF， 因此，我们希望，未来，中美瑞康能成为中国的基因泰克，引领RNA激活治疗时代的到来。
采 访 后 记
创办中美瑞康对李龙承博士来说，不仅是从科学界迈向产业界的一个全新尝试，也饱含了对曾经两次失去创业机会的遗憾的弥补，更蕴藏着他想要将RNA激活疗法做成的梦想和决心。
生命科学研究包罗万象，能演变成临床治疗手段的寥若晨星。RNA激活疗法作为一种全新机制的治疗手段，可能会带来新一轮的医学突破。祝李龙承博士不负二十载精耕细作，早日奔赴星辰大海。