你应该了解的“真实世界研究”

“真实世界研究”这个名词在近年来在医药领域的曝光率越来越高，经常有人问起小编什么是真实世界研究。小编专门制作一个专题，跟大家一起聊聊真实世界研究的前世今生。

什么是真实世界研究？

简单来说，真实世界研究（Real World Study, RWS）是起源于实用性的临床试验，特点是在较大的样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗。真实世界研究是从传统循证临床科研以外的多个数据集中挖掘出信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究，。RWS的形式包括观察性队列、登记和管理型数据库。

上图：RCT vs. RWS 人群

真实世界研究的特点？

RWS四大特点：

1.研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；

2.受试者的选择一般不加特别的限制条件；

3.干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法；

4.需要良好设计的数据库，并记录患者（相对）长期随访结果。

真实世界研究的数据来源？

RWS的数据来源相当广泛，可以包括电子病历、医保数据库、电子设备和App、患者登记项目，甚至社交媒体。美国FDA认为，这些资源的合理使用可以产生一些新的价值；研究的结论可直接推之于临床实践。

上图：真实世界数据——医疗大数据

真实世界研究的应用？

在临床实践中，常存在超适应证用药的情况，收集并分析这些数据可探究药物在尚未获批的疾病及人群中的疗效，进而为上市后药物扩大适应证提供可能。2016年底，美国国会上公布了《21世纪治愈法案》，批准了关于利用“真实世界证据”（Real World Evidence, RWE）取代传统临床试验进行扩大适应症。中国药政管理部门目前还没有出台明确的政策批准用真实世界研究的数据作为扩大适应症的依据，但真实研究证据在未来的医疗政策制定时会发挥更大的作用，已经越来越得到了行业的普遍认可。

目前有关真实世界研究的一些误解

目前，业界对RWS还有一些偏见，诸如RWS一般不以药品为中心而以患者为中心；RWS都是观察性研究，证据等级较低；万级甚至十万级的样本量的研究才能成为RWS等。实际上，尽管真实世界数据来自真实条件下的数据，这不代表真实世界研究设计局限于观察性研究。

一部分人认为，真实世界缺少严格的方法学控制，研究结果存在较大偏倚，故完全忽略真实世界证据。实际上，这种理解是片面的，循证医学最佳研究证据不一定都来自于RCT（随机对照试验）。

首先，针对不同的临床医疗具体问题，最佳研究证据可能存在差异。例如，针对糖尿病并发慢性肾病患者的10年心血管死亡率评估问题，最佳的证据来源是高质量队列研究，而不是随机对照试验。因此，最佳证据的判断首先要区分临床研究问题，针对不同研究问题，最佳证据来源可有不同。

其次，即便针对同一研究问题，研究设计不完全代表证据的强弱。以某一高血压药物治疗的疗效评价为例，设置该研究问题的核心要素通常包括：人群及其环境、干预、对照、结局及其随访等。若研究问题是评价该高血压药物能否起到降压作用，传统的临床试验是最佳证据；若研究问题关注该药物在临床上对复杂患者的实际效果，采用观察性设计或者基于实效性随机对照试验设计是更好的研究证据。临床上面最关注的药物的安全性包括毒副作用的评估，尤其是和不同药物的相互作用影响，是不可能通过几个传统的临床试验得到详细数据的，真实世界研究因为纳入了更广泛的人群，将得到更加全面准确的数据反馈。

真实世界研究对于循证医学的影响

循证医学的以RCT为证据产生的“金标准”，然而，我们已经提到，RCT也有局限性。真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。可以说，真实世界研究也是循证医学的重要组成部分，为更多的临床问题提供答案及证据。

上面的解释可能看上去比较抽象，中国循证医学中心华西医院的康德英教授曾经用一个形象的例子解释RWS与传统RCT的关系：RCT是在一个理想状态下钓鱼，比如一个鱼塘或者一个网箱，这是一个高度控制的人工环境；而真实世界研究是在现实中钓鱼，是真实的江河湖泊，这是自然环境。也就是说，真实世界研究是在临床真实条件与现实环境下，比较和选择不同医疗手段的过程；是在实际医疗环境中，对具体医疗干预和实际操作及其结果所开展的评估研究。

看”百年神药”阿司匹林的前世今生，不就是一个做也做不到终点的真实世界研究吗？

总之，以大规模RCT为代表的循证医学研究存在一定问题，因为RCT纳入的人群特征、诊治方式与临床差距很大，其结论往往不适用于多数的临床情况。而RWS正可以弥补这种不足：RWS通过对真实临床患者诊疗数据进行总结，最大程度地为特定类型临床患者的诊疗提供参考。

真实世界对医药企业的意义？

光聊身世可不够，真实世界研究可有一副“好身手”，不光可以为我们的临床证据添砖加瓦，而且还可以为我们医药企业识别细分市场、管理细分市场提供不少的决策依据。今天我们来看看真实世界研究到底可以为医药市场的发展带来哪些帮助。目前，真实世界研究至少在以下方面可以为医药企业带来机会：

1）增加企业产品的学术影响力，迅速占领行业在疾病细分领域的学术制高点；

2）探索省部级科技立项，加强研究者的兴趣，发表系列研究文章，增加专家团队建设；

3）带动销售增长，开辟新区域的营销业务；进一步增加产品的市场生命力；

4）合规、合理把市场营销费用转化为学术研究费用，让营销费用阳光化，持久化；

5）提高营销队伍素质，转化医药代表为专业的学术团队，让医生代表与医生沟通更有效、专业化；

6）提供更多和临床医生沟通交流机会，方案研讨会，开题会，研究者培训，结题会等；

7）树立企业学术形象，提供产品学术推广的机会及规范化诊疗、合理用药与临床决策依据；

8）系统了解产品的广泛人群特征和临床用药特点，为将来的进一步推广提供高质量信息；

9）利用EDC系统配合大数据方法，挖掘，阐述影响产品有效性、安全性、经济性的关键因素。

举个栗子：

上面已经提到，关于真实世界研究，业界还存在一定的误解，市场上有关研究设计、执行和后续成果转化也存在良莠不齐、鱼龙混杂的情况。不少人认为，由于真实世界研究一般是非干预性的，而且可以采用历史数据进行，所以没有什么研究成本，这种观点让小编想起了以前学习Meta分析时老师的谆谆教导“Garbage in, garbage out”。最近小编看到很多案例强调“10万例”、“100万例”，但细细推敲，满足主要分析目标的病例数1年收集不到1万例，即可行性是有问题的。再者规模只是反映真实世界研究价值的一个因素，但由于真实世界研究在广阔的人群中进行，样本量通常较大，也意味着样本的异质性较强，如果研究前期没有良好的设计，那么在执行过程中势必会遇到各种意想不到的情况，数据也是“缺胳膊少腿”，最后结论自然也不能为人所信服。小编在此想强调：真实世界研究也是研究，良好的研究基于良好的设计！真实世界研究也是研究，良好的研究基于良好的设计！真实世界研究也是研究，良好的研究基于良好的设计！（重要的话说三遍，哎呀，喘不过气了，我这么辛苦你记住了吗？）不设计就启动的研究就是砸钱的无底洞！良好的设计应该考虑样本数量、观察因素的强度、预期随访的依从性等各种因素，并在方案设计时广泛获得来源于文献和其它资料的前期数据。梅斯专业的RWS团队可以根据需求开发最适合的RWS研究方案。再举个栗子：设计良好的RWE可以持续产出学术成果。