2021年7月31日，《OncLive》发表了一篇题为《4种新型药物在EGFR突变NSCLC中的早期应用前景》，文中主要讲了奥希替尼已经成为EGFR突变的非小细胞肺癌患者的治疗标准，但由于耐药性的不可避免，对新药物的需求迫在眉睫。因此，对于EGFR突变的肺癌患者，开发出TKIs以外的新型药物来治疗EGFR突变的肺癌是重中之重。
除此之外，当我们考虑未来的治疗策略时，也要想想这几个问题。如何把它们结合起来？一线治疗能使用三联药物组合疗法吗？四联药物组合疗法呢？什么是帮助患者在癌症过程中活得更久的最佳策略？
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Amivantamab（Rybrevant）是首个针对EGFR和MET的双特异性抗体。2021年5月21日获得FDA批准，用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC成人患者的一线治疗。而且，有研究者指出，该药物也在EGFR致敏突变患者中进行了研究。
商品名：Rybrevant
通用名：amivantamab-vmjw
代号：JNJ-6372/JNJ-61186372
靶点：EGFR
厂家：杨森制药
美国首次获批：2021年5月
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变（EGFR20ins）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
推荐剂量：体重<80kg的患者接受1050 mg剂量；体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。
规格：350mg / 7ml (50mg /mL)
储存条件：2-8℃冷藏保存
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此外，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Lazertinib）也被发现在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的NSCLC患者中具有强活性。由于这种药物的不良反应（AEs）发生率较低，如皮疹和腹泻，拉泽替尼被认为可以与其他抗EGFR抑制剂联合使用。通用名：Lazertinib
研发代号：YH25448
厂家：JNJ（强生）
靶点：EGFR
美国首次获批时间：未获批
中国首次获批时间：未获批
CHRYSALIS研究（NCT02609776）是一项正在进行的开放标签、剂量递增的I期试验。在这项扩展的联合队列中，共纳入了45 例奥希替尼耐药而且未经化疗的EGFRDel 19 或L858R 突变NSCLC 患者，评估了Amivantamab联合Lazertinib的安全性和有效性。在2021年ASCO年会上提出的一项更新显示，该人群中使用Amivantamab联合Lazertinib组获得的客观缓解率（ORR）为36%；中位持续反应时间（DOR）为9.6个月；临床获益率（CBR）为64%；中位无进展生存期（PFS）为4.9个月。此外，在17例EGFR或MET信号通路为主的耐药机制的患者中，Amivantamab联合Lazertinib组的 ORR为47%；中位DOR为10.4个月；CBR为82%；中位PFS为6.7个月。在28例其它耐药机制的患者中，ORR为29%，中位DOR为8.3个月，CBR为54%，中位PFS为4.1个月。值得注意的是，Amivantamab联合Lazertinib治疗组未观察到新的安全信号，且最常见的不良反应包括输液相关反应（78%）、痤疮样皮炎（51%）、皮疹（27%）和甲癣（49%）。然而，大多数不良反应是1级或2级。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是一种靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）。此前，该药物被发现在HER3表达、EGFR突变、EGFR-TKI耐药中观察到了活性。通用名：Patritumab deruxtecan在I期U31402-A-U102试验（NCT03260491）中，该药物在EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中进行了评估，这些患者此前接受EGFR-TKI治疗后出现了进展。在研究的剂量递增部分中，ADC的评估剂量如下：3.2 mg/kg（n=4）、4.8 mg/kg（n=15）、5.6 mg/kg（n=12）和6.4 mg/kg（n=5）。共有57例EGFR-TKI耐药、EGFR突变的NSCLC患者接受了推荐的II期剂量5.6 mg/kg，每3周一次。研究结果表明，在EGFR-TKI和铂基化疗失败后，该药物表现出持久的活性。中位随访时间为10.2个月，根据盲法独立中央审查和RECIST v1.1标准，经确认的ORR为39%；中位DOR约为7.0个月，中位PFS为8.2个月。更为重要的是，这种药物在广泛的已知EGFR-TKI耐药机制中具有活性。在安全性方面，各剂量治疗紧急不良事件（TEAEs）发生率为64%，96%的患者观察到与治疗相关的TEAEs，如间质性肺炎（5%）。此外，另一项I期试验（NCT04676477）正在研究该药物与奥希替尼联合治疗局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者的安全性。EGF疫苗的作用机制是，它们引发抗EGF抗体的产生，然后与循环的EGF蛋白结合，避免受体结合和信号激活。为了评估CiMAvax-EGF治疗后的总生存期（OS）、安全性、免疫原性和血清中EGF浓度，在晚期NSCLC患者中进行了一项III期试验。在接受4至6周的一线化疗后，405例IIIB/IV期NSCLC患者随机接受疫苗或最佳支持治疗。研究发现，安全性是可控的。此外，疫苗接种可诱导抗EGF抗体，降低血清EGF浓度。在安全人群中，疫苗组的中位生存期（OS）为10.83个月，而对照组的中位OS为8.86个月（HR, 0.82；P = .100）。因此，一项I期EPICAL试验（NCT03623750）被启动，用来评估EGF-PTI（一种抗EGF疫苗）联合阿法替尼作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗的疗效和安全性。BLU-945是一种实验性的第四代EGFR-TKI，旨在抑制激活和靶上耐药EGFR突变，并保留野生型EGFR。该药物预设能够治疗或预防中枢神经系统转移。该药物此前已被证明是一种选择性和有效的双突变或三突变EGFR（T790M或外显子19缺失/T790M/C797S）的抑制剂，并在临床前模型中具有很强的抗肿瘤活性。此外，临床前证据还表明，在治疗过程中和第13周的总光子通量测量中，BLU-945在NSCLC PDC-luc（外显子19缺失/T790M/C797S）模型中有颅内活动。1、BLU-945与一代或三代EGFR TKI的联用显示出抗肿瘤活性的增强，提示其未来临床应用中单药或联用的潜力；2、BLU-945对Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S均有抑制活性；3、BLU-945联合BLU-701、一代或三代EGFR抑制剂显示出抗肿瘤活性的增强；单剂量BLU-945足以显著抑制肿瘤生长。4、其次，在动物试验中。针对携带三重突变的肺癌小鼠：单用第三代靶向药已经无效，小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠；如果接受BLU-945单药治疗，小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小；而接受BLU-945联合奥希替尼治疗，小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。2021年4月，一项国际I期剂量递增试验（NCT04862780）正式启动，以评估该药物在EGFR突变的NSCLC患者中的作用。期待这款药物能尽早进入临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效！总而言之，除了TKIs外，新的EGFR抑制剂类在EGFR突变NSCLC患者的治疗中发挥着越来越大的作用。值得注意的是，第四代TKIs正在研究中，随着该类药物选择的出现，出现了一些新的组合和顺序策略，使该领域向治愈目标迈进了一步。
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