Cell Stem Cell：新发现！核糖体装配对于造血干细胞的再生非常重要！

近日，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自费城儿童医院等机构的科学家们通过研究识别出了通过核糖体组装进行造血干细胞（HSC，hematopoietic stem cell）再生的关键基因，核糖体是细胞中的蛋白质制造工厂，其能将mRNA序列转化成为氨基酸序列；本文研究结果强调了合适的蛋白质装配对于干细胞再生的重要性，并识别出了潜在的靶点有望帮助开发治疗核糖体病变（ribosomopathies）及诱发骨髓衰竭的儿童障碍的新型疗法。

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研究者Wei Tong表示，尽管此前研究结果表明，影响核糖体装配的突变与参与骨髓功能障碍的人类疾病的发生直接相关，但我们并不清楚造血干细胞中核糖体装配被调节的分子机制以及其是如何诱发疾病发生的。文章中，研究人员识别出了能阻止核糖体在哺乳动物细胞中进行合适装配进行诱发造血干细胞不足的分子机制，这或许有望未来开发新型的疾病干预策略。

核糖体病变描述了一组核糖体功能受损的遗传性BMF综合征，核糖体病变个体通常机体中缺乏造血干细胞，但其也更易患白血病等癌症；舒-戴二氏综合征(Shwachman-Diamond syndrome，SDS)是一种罕见的儿童血液疾病，其会影响机体胰腺、骨髓和骨骼的健康，同时其又是BMF综合征的一个典型例子，BMF综合征与核糖体装配因子突变所诱发的核糖体功能障碍有关。理解核糖体功能异常诱发BMF以及癌症倾向的分子机制对于开发治疗这些疾病的疗法至关重要，然而在本文研究之前，研究人员很少有证据阐明装配因子自身被调节的分子机制，以及其如何影响哺乳动物机体中造血干细胞的再生。

这项研究中，通过对小鼠模型的研究，研究人员发现，E3泛素连接酶HectD1在通过核糖体装配及蛋白质翻译来调节造血干细胞功能中扮演着关键角色；核糖体的装配包括将一个大的亚基与一个小的亚基结合在一起，以便其能将mRNA翻译成为蛋白质，装配因子能促进这一过程，包括大亚基中一个被称为ZNF622的因子；当造血干细胞处于诸如炎症或损伤等压力状况下，HectD1就能标记ZNF622以对其进行破坏，从而就能允许核糖体装配发生；然而，缺失Hectd1基因的细胞会积累ZNF622，因为ZNF622不再会被标记而发生破坏，这就阻断了大小亚基的结合。

此外，研究人员还发现，在Hectd1缺失的造血干细胞中敲除ZNF622基因或能恢复大亚基和小亚基进行适当结合的能力，从而就会恢复蛋白质的合成和造血干细胞的产生。最后研究者Tong说道，相关研究结果不仅强调了蛋白质降解、核糖体装配以及干细胞产生之间的关系，而且还揭示了敲除ZNF622从而来恢复机体正常的骨髓功能的重要性，这对于儿童发育至关重要。后期研究人员还希望进一步研究将这种机制作为一种潜在的靶点来帮助开发治疗相关疾病的新型疗法。

原始出处：

Kaosheng Lv，Chujie Gong，Charles Antony, et al. HectD1 Controls Hematopoietic Stem Cell Regeneration by Coordinating Ribosome Assembly and Protein Synthesis,' Cell Stem Cell, online March 11, 2021, DOI:10.1016/j.stem.2021.02.008

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