【标准与讨论】糖尿病肾脏疾病早期预测与诊断专家共识

本文刊于：中华内科杂志, 2021,60(6) : 522-532

作者：张俊清 苏白海 张捷 郭晓蕙 代表糖尿病肾脏疾病早期预测与诊断专家共识组

通信作者：郭晓蕙，Email：[e-mail]

摘要

糖尿病肾脏疾病（DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病（CKD），通常是根据尿白蛋白升高和/或估算的肾小球滤过率下降，同时排除其他CKD而做出的临床诊断。DKD的临床特征为逐渐进展的蛋白尿、渐进性肾功能下降，晚期出现严重肾衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。单一的筛查指标判断肾脏是否存在损伤可能存在一些缺陷，因此临床医生应结合多种辅助检查方法来综合判断。同时应该增强对糖尿病患者肾脏损伤的重视程度，规范对糖尿病患者肾脏损伤的评估，加强DKD的早期预测与诊断。

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是指由糖尿病引起的肾脏结构损伤和功能障碍，包括肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）升高或下降、血液和/或尿液成分异常、特征性肾脏病理损伤及影像学检查异常等，是糖尿病常见且危害性大的慢性并发症之一^［1］。DKD的典型临床特征为进展性蛋白尿和渐进性肾功能下降，晚期可出现严重肾衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。

流行病学调查显示，在糖尿病尤其是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，尿白蛋白正常但伴有肾功能下降的慢性肾脏病发病率逐渐上升，此类疾病被定义为尿白蛋白正常的糖尿病肾脏疾病（normoalbuminuric diabetic kidney disease，NADKD）^［2］。在T2DM患者中，尿白蛋白正常伴GFR下降者较GFR正常者更易出现肾脏弥漫性病变、缺血性病变、肾小管间质性病变及大血管病变^［3］。虽然微量白蛋白尿和糖尿病视网膜病变有助于诊断早期DKD，但部分T2DM伴DKD患者并不伴有微量白蛋白尿和糖尿病视网膜病变，因此需要更多的方法，以提高对DKD的早期预测和诊断水平。

一、DKD流行病学及危险因素

（一）流行病学

2013年全国调查数据显示，我国T2DM患病率为10.9%，男性高于女性（11.7%比10.2%），糖尿病前期的比例高达35.7%^［4, 5］。我国糖尿病流行的可能影响因素包括城市化、老龄化、肥胖与超重患病率增加以及中国人的遗传易感性。中国团队在研究中发现，仅有25.8%的糖尿病患者得到了相应的治疗，并且在治疗人群中仅有39.7%的患者达到了有效的血糖控制^［6］。

国内报道的糖尿病患者中DKD患病率20%~40%^{［7, 8, 9, 10］}。国内调查显示，住院患者中糖尿病相关的慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）人数快速上升，并在2011年超过肾小球肾炎成为CKD的首要病因^［11］。在我国，DKD已逐渐成为引起终末期肾病的主要病因，由糖尿病导致的终末期肾病患者并发症多，不论是何种肾脏替代治疗方式，其生存率均较其他原因导致肾衰竭的患者更低，其中透析患者5年生存率仅为50%，死亡率是非糖尿病患者的3倍^［12］。可见，DKD的早期预测和诊断是其防治的关键。

（二）危险因素

DKD发病机制复杂，有多种危险因素共同参与。其中一些因素无法改变，比如遗传（DKD家族史）、性别（男性）、年龄（老年人）和糖尿病病程等。然而，也有一些危险因素可以进行控制，如高血糖、高血压、血脂异常、肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、吸烟、急性肾损伤、肾毒性药物或食物、造影剂和高蛋白/高盐饮食等^{［13, 14］}。许多可控的危险因素对DKD有很强的影响作用，对这些因素进行有效的管理，不仅可以改善及保护肾功能，还能显著提高糖尿病患者DKD的预后^{［15, 16］}。

二、DKD病理生理机制

DKD的病理生理机制复杂，至今尚未完全阐明。目前认为DKD的发生是代谢紊乱、血液动力学改变、炎症和纤维化等因素相互作用致使细胞内信号传导、基因转录与表达发生异常的结果。糖尿病患者发展为DKD并进展为终末期肾病主要是由于血液动力学因素、代谢因素、炎症因素及细胞因子和/或生长因子活化所致^［17］，这些因素导致活性氧和炎症介质的释放，引起肾小球高滤过、肾小球囊内压升高、肾脏肥大以及肾小球结构改变，临床表现为白蛋白尿和高血压等。病理上，肾脏会出现细胞外基质沉积（主要是肾小球系膜）、肾小球基底膜增厚和肾小管萎缩等，最终导致肾间质纤维化和肾小球硬化（图1）。

在糖尿病早期，高血糖使钠-葡萄糖协同转运加强，引起近端肾小管对钠和葡萄糖重吸收增加，导致肾脏致密斑处钠离子浓度下降，并通过管球反馈，引起GFR升高^［20］。持续高血糖会进一步导致大量蛋白（免疫球蛋白、纤维蛋白原等）在肾小球血管内膜下沉积，引起肾小球基底膜增厚，致使肾脏出、入球小动脉血管壁出现玻璃样变，进而使血管弹性降低，造成肾小球血流动力学发生改变；晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）可以与组织蛋白如基质蛋白（Ⅳ型胶原、层黏连蛋白）不可逆地结合导致纤维化，同时AGEs可以诱导多种细胞生长因子的产生和氧化应激，促进活性氧和炎症介质的释放^{［18， 21］}。

在糖尿病早期，高血糖的刺激使近端肾小管对葡萄糖重吸收增加，诱导肾小管上皮细胞特别是近曲小管上皮出现特殊生长表型，从而导致炎症、肾小管间质损伤和缺氧，是启动并促进DKD进展的重要原因。由于上述原因，肾小管分泌趋化因子和促炎因子，吸引巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞到达小管间质，诱发肾小管内的炎症反应，损伤肾小管上皮细胞并激活成纤维细胞，激活纤维化过程，从而引起肾小管间质损伤和纤维化^［22］。多种细胞因子参与激活上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）和内皮-间质转化（endothelial-mesenchymal transitions，EndMT），尤其是转化生长因子（transforming growth factor， TGF）、内皮生长因子（endothelial growth factor，EGF）和整合素相关激酶（integrin-linked kinase，ILK）等^{［23, 24］}。

肾小管损伤后导致白蛋白、转铁蛋白和免疫球蛋白G等蛋白进入小管腔，刺激近端肾小管上皮细胞增殖，分泌细胞外基质蛋白，合成炎症趋化因子，诱导肾小管细胞发生EMT，这一效应部分通过TGFβ₁介导，提示尿蛋白诱导近端肾小管上皮细胞发生表型转化，也是其加重肾小管间质病变的机制之一^［25］。在DKD早期，肾小管损伤标志物［比如α₁-微球蛋白（α₁-MG）、β₂-微球蛋白（β₂-MG）、胱抑素C和视黄醇结合蛋白（RBP）等］在尿液中含量升高，提示肾小管损伤与DKD发病有关^{［26, 27］}。肾小球和肾小管损伤相关的炎症、氧化应激和细胞转化等改变进一步加重细胞外基质积聚和肾脏硬化，促进DKD进展^［28］。

总之，DKD会出现肾小球病变、肾小管病变、肾脏间质病变和肾血管病变^［29］。典型肾脏病理改变包括：肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球毛细血管瘤样扩张、足细胞丢失、肾小球结节硬化（表1）；肾小管肥大、肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩；肾间质炎性细胞浸润、肾间质纤维化；肾小管周围毛细血管稀疏、出球小动脉及入球小动脉管壁玻璃样变以及肾小动脉玻璃样变性和管腔狭窄等^{［29, 30］}。

2010年国际肾脏病理学会研究委员会（Research Committee of the Renal Pathology Society，RPS）发表专家共识，制定了DKD肾小球病理分级标准，又称为糖尿病的TERVAERT分型（表1）。该分级标准还同时对肾小管间质和血管病变程度进行了半定量评估（表2）。在总分为9分的肾小管间质血管病变评分标准中，1~3分为轻度病变，4~6分为中度病变，7分以上为重度病变^［31］。肾小管间质纤维化是肾脏疾病进展和终末期肾病的共同病理表现，与患者肾功能下降及预后密切相关。及时发现早期肾小管和肾间质病变，有利于DKD的早期诊断和治疗^［30］。

三、DKD早期预测与诊断的实验室标志物

（一）DKD早期预测与诊断的意义

依据2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）共识对DKD进行分期，按照估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）划分G1~G5期，按照尿白蛋白水平分为A1~A3期。一般研究认为，eGFR<30 ml·min^-1·1.73m^-2肾功能损伤是不可逆的。因此，DKD的早期诊断尤为重要^{［32, 33］}。

一项纳入121 395例患者的回顾性研究显示，早期诊断DKD可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%^［34］。1型糖尿病诊断后11~23年出现蛋白尿，而大多数T2DM患者在发生重度白蛋白尿［尿白蛋白肌酐比值（urine albumin creatinine ratio，UACR）>300 mg/g］之前（在糖尿病诊断后5~10年）就存在中度增加的白蛋白尿（UACR 30~300 mg/g）。终末期DKD的预后极为不良，但对T2DM伴微量白蛋白尿的患者进行早期肾脏保护治疗可以延缓DKD的进展^［35］。此外，研究发现，DKD早期阶段即开始药物干预，可以避免过早出现器质性肾脏病变^［36］。

（二）DKD早期预测的生物标志物

DKD发生肾小球损伤的重要特征是肾小球滤过屏障功能受损，尿液中出现生理情况下不能透过屏障的物质，如白蛋白、转铁蛋白和免疫球蛋白等，这些物质可作为功能性肾小球屏障损伤标志物。足细胞是一种位于肾小球基底膜外表面的脏层上皮细胞，受损时可出现凋亡和脱落，从而导致足细胞损伤标志物的出现，如肾病蛋白、足细胞标志蛋白、膜蛋白和突触足蛋白抗体等。肾小管上皮细胞是肾小管最为重要的功能细胞，长期高血糖状态下，肾小管上皮细胞受损脱落，使尿液中肾小管上皮细胞损伤标志性蛋白含量增加，如肾损伤分子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）等。肾小管重吸收功能受损时，尿液中会出现生理情况下应被重吸收的物质，如α₁-MG、β₂-MG、白蛋白和RBP等，可作为功能性肾小管重吸收损伤标志物^［37］。糖尿病患者的尿液生物标志物可以提示DKD肾脏受损的部位、潜在的病因及病理生理过程。表3总结了可能有助于早期预测DKD的主要生物标志物。

（三）实验室常用的DKD早期预测生物学标志物及其意义

目前国际指南推荐的DKD筛查指标包括eGFR及UACR，临床实验室在检测血肌酐的同时应该报告eGFR。中国人群可使用中国简化肾脏病膳食改善公式（modification of diet in renal disease，MDRD公式）或慢性肾脏病流行病学合作组公式（the chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI公式），肌酐检测方法需溯源至核素稀释质谱法。检测血肌酐的同时报告eGFR，有助于对DKD的诊断及分期。尿白蛋白的检测建议使用清晨第一次尿液，门诊患者可检测随机尿，但需同时检测尿肌酐对尿白蛋白进行校正^［40］。一般认为患者在3个月内多次测量UACR，若有2次以上异常，并排除感染等其他因素，可考虑诊断蛋白尿^［41］。除了eGFR和UACR以外，越来越多的文献报告其他实验室检测指标可以用来评估DKD，表4例举了实验室常用的评估DKD的生物学标志物及其潜在临床应用价值。

1.尿转铁蛋白（u-TF）：转铁蛋白相对分子质量为75 000，在生理情况下，受肾小球滤过膜负电荷屏障的静电同性排斥作用不容易滤过。病理情况下，肾小球滤过膜负电荷下降时，转铁蛋白从肾小球滤过膜滤出，又很难全部被肾小管重吸收，结果会出现在终尿中。T2DM患者u-TF升高比白蛋白早，是因为转铁蛋白带有较少负电荷，受到的电荷排斥力较白蛋白小，更容易漏出，因而能敏感地反映肾小球电荷屏障的受损^［45］。u-TF对于正常白蛋白尿的T2DM患者微量白蛋白尿的发生具有预测价值，且近年更多研究证明u-TF在DKD早期表现更敏感^{［42， 44， 46, 47］}。

2.尿IgG（IGU）：IgG相对分子质量为150 000，在生理情况下，受肾小球滤过膜选择性屏障作用，IgG不容易滤过。病理情况下，肾小球滤过膜受损和孔径变大时，IgG会滤出进入原尿，而不被肾小管重吸收，使终尿中IgG含量升高^{［42， 49］}。研究发现，IGU升高是DKD的独立危险因素，尿白蛋白正常的T2DM患者已有5.83%出现IGU升高 ^{［48， 50］}。

3.UACR：尿白蛋白是肾小球滤过膜负电荷屏障损伤的传统敏感指标，尿白蛋白排泄率（albumin excretion rate，AER）≥30 mg/24 h或UACR≥3 mg/mmol 或30 mg/g为尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。临床上常将UACR 30~300 mg/g 称为微量白蛋白尿，UACR>300 mg/g 称为大量白蛋白尿。DKD以持续的白蛋白尿和/或GFR进行性下降为特征，因此白蛋白的测定在DKD的诊疗中具有非常重要的地位^［52］。流行病学分析显示，肾功能损伤的T2DM患者中有20.5%~50.8%为正常蛋白尿^［51］，该类患者不仅需要定期检测尿白蛋白，同时也需要检测其他生物学指标进行补充。

4.尿α₁-MG及β₂-MG：α₁-MG是一种小分子糖蛋白，相对分子质量约为33 000，最初从肾小管功能障碍患者的尿液中分离而来，主要由肝细胞和淋巴细胞合成。α₁-MG产生量恒定，原尿中的绝大部分被肾小管重吸收降解，尿中排出量受尿液pH变动影响较小，比白蛋白更早出现在糖尿病患者的尿液中，被认为是肾小管损伤的特异性标志蛋白^［53］。推荐对G（3a~5）A1 期DKD 患者，即尿白蛋白阴性的DKD 患者，采用任意时点尿（首选第一次晨尿）检测α₁-MG，进行肾小管病变筛查^［29］。

β₂-MG：β₂-MG主要由淋巴细胞产生，肝脏是其合成的主要器官。β₂-MG主要从肾脏排泄，95%循环β₂-MG可经肾小球自由滤过，几乎全部由近端肾小管重吸收降解，因此正常人尿中β₂-MG含量很低。尿β₂-MG是诊断近曲小管损害敏感而特异的指标，当近曲小管轻度受损时，尿β₂-MG明显增加。糖尿病患者早期尿β₂-MG已经开始升高，说明糖尿病患者早期即有肾小管损伤^［56］。与无糖尿病大血管和/或微血管并发症的患者相比，糖尿病大血管和/或微血管并发症患者尿β₂-MG较高，提示尿β₂-MG与糖尿病血管并发症有关^{［54, 55］}。因此推荐使用尿β₂-MG评估糖尿病患者的早期肾小管损伤和血管并发症预测。

5.尿RBP：RBP相对分子质量为21 000，经肾小球滤过后绝大部分被近端肾小管重吸收并被分解，供组织利用，仅有少量从尿中排除。尿液中RBP浓度既与肾小球功能相关，又与肾小管的重吸收功能相关，是反映近端肾小管重吸收功能的敏感指标，并且随肾小管间质病变的严重程度增加， 可间接反映肾小管间质病变的程度。研究发现，尿RBP浓度与肾间质纤维化具有明显相关性，是预测肾间质纤维化的理想指标^［57］。与无糖尿病微血管并发症的患者相比，糖尿病微血管并发症患者尿RBP较高，提示尿RBP可以作为预测糖尿病微血管并发症的肾脏生物标志物^［55］。

6.尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）：NGAL作为新近发现的肾小管损伤标志物之一，是lipocalin家族的成员，相对分子质量为25 000^［45］。正常情况下NGAL可经肾小球自由滤过，绝大部分在近曲肾小管被重吸收，尿中含量极微。尿液中NGAL升高主要源于肾小管受到损伤刺激后由肾小管上皮细胞大量产生并分泌入尿，其含量可反映肾小管损伤程度^［42］。在正常蛋白尿组中的DKD患者尿NGAL已明显高于正常对照组，能较好地反映肾小管损伤^{［58, 59］}。尿NGAL是CKD进展的独立预测因素^{［58， 61］}。同时，NGAL还可以用于急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的早期诊断，效果优于血肌酐^［60］。

7.尿肾损伤分子1（KIM-1）：KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜蛋白，属免疫球蛋白基因超家族中的一员，在正常肾脏组织中不表达，但大量表达于缺血再灌注损伤后再生的近曲小管上皮细胞，从而导致KIM-1在尿液中的含量显著升高。研究表明，KIM-1与eGFR的降低相关^［59］。在尿白蛋白正常的T2DM患者中即可出现尿KIM-1水平升高，表明尿KIM-1可以反映早期近端小管病变^［62］。同时，随访研究发现KIM-1尿液含量越低，即肾小管损伤越小，微量白蛋白尿逆转可能性越高^{［63, 64］}。

8.eGFR：GFR 是反映肾小球滤过功能最直接、客观的指标，但是直接测定对设备要求高、临床推广价值小，一般通过某些标志物的滤过率来间接测定GFR。当患者GFR≤60 ml·min^-1·1.73m^-2 时，可诊断为GFR下降^［52］。常用的GFR评价标志物有内源性和外源性两类，目前国际上推荐使用同时基于血肌酐和胱抑素C（Cys C）的CKD-EPI 2012_Scr-Cys联合公式来计算eGFR，该公式得到的估算值不仅更接近真实的肾功能水平，还可以较好地反映患者预后^{［52， 65］}。

9.血 Cys C：Cys C相对分子质量为13 300，是一种低相对分子质量的非糖基化碱性蛋白质，其表达不受慢性炎症影响，可经肾小球自由滤过，肾小管不分泌但可重吸收并分解，因此，Cys C可作为反映GFR较理想的内源性标志物，性能优于血肌酐^{［45， 66］}，通过定期检测Cys C浓度变化可及时发现GFR的改变^［67］。鉴于Cys C对于评价GFR的重要意义，推荐有条件的医院开展该项目的检测^［40］。Cys C也被认为比血清肌酐能更好地预测T2DM肾脏疾病进展为终末期肾病 ^［68］。同时，Cys C还可用于早期和中期DKD的诊断，在AKI中也具有重要作用，可以提示相应的肾脏损伤^［21］。

10.其他新型的肾脏损伤标志物：NAG相对分子质量为140 000，被认为是早期DKD的预测因子，与白蛋白尿的进展有关，同时是微血管和/或大血管并发症的预测因素^{［55， 69］}。肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）相对分子质量为15 000，也是早期DKD及其严重程度的预测因子，在微量白蛋白尿阶段即开始升高，并且随着eGFR的下降逐渐升高^［21］。肿瘤坏死因子α1/2型受体（TNFα R 1/2）作为DKD进展为终末期肾病和GFR下降的预测因子也越来越受到重视（尤其是在NADKD患者中），同时该指标也与微量白蛋白尿的出现和进展相关^{［70, 71］}。

基于上述信息，推荐对糖尿病患者可能产生的肾脏损伤及时进行评估，以便早期发现，早期干预（图2）^{［7， 29， 72, 73］}。

图2 糖尿病患者肾脏损伤评估流程图

（四）尿生物学标志物的实验室检测注意事项

1.分析前

（1）留样时间及容器：患者自己收集的尿标本分为随机尿、晨尿和计时尿标本（包括24 h尿）^［74］。随机尿：任何时间点留取的尿标本，随机尿标本的留取不受时间限制，但应有足够的尿量用于检测，容器上应记录收集尿液的准确时间。晨尿：清晨起床、未进早餐和做运动之前第一次排尿所留取的尿标本。计时尿：特定时段内收集的尿标本（如餐后2 h尿、24 h尿等）。推荐留取晨尿或清晨空腹第二次且运动前尿。采集容器除了必须满足清洁、无渗漏、无颗粒、不与尿液成分发生反应等基本要求外，还要便于标本采集和运送。收集微生物检查标本的容器还应无菌和不含防腐剂。对于新采用的采集器具，在正式使用之前需要对其适用性进行评估。

（2）保存条件及稳定性：如尿标本在2 h内不能完成检测，应置于阴凉处保存，2~8 ℃尿液内总蛋白、白蛋白、转铁蛋白和α₁-MG可稳定1周左右，但特殊种类的蛋白质需要单独评估稳定性。

（3）可致尿液内蛋白质变化的其他因素：腹部手术、感染（尤其是泌尿系统感染）、运动、发热、高蛋白饮食、应激、妊娠、应用造影剂和汞/镉暴露等会导致尿蛋白检测结果偏高，同时应避免在月经期留尿。另外，标本反复冻融、营养不良、长期素食等因素会导致检测结果偏低^［75］。

（4）检测前标本处理：建议检测前将尿液离心；若尿液内有形成分过多（血尿、白细胞尿、絮状物等）或因结晶等致尿液浊度过高，必须离心后测量。

2. 分析中

（1）检测方法性能要求：目前白蛋白尿的检测主要有两种方法：一种是半定量白蛋白尿检测（试纸法），有易于操作和检验速度快等优点，但有研究报道其特异性仅为46.0%，不推荐首选使用；另一种是定量尿白蛋白浓度检测，推荐使用^{［40， 76］}。在尿白蛋白定量检测方法中，免疫散射比浊法灵敏度和特异性均较高，线性范围广，但是需要特种蛋白分析仪；免疫透射比浊法操作简单，多数实验室可开展，但是其灵敏度和特异性不如免疫散射比浊法^［29］。结合使用场景不同，可以选择检验医学实验室检测和即时检验（point-of-care testing，POCT）方法测定UACR。检验医学实验室检测建议使用自动化设备，以便获得具有良好质量控制的临床检测结果，防止发生重复检测、抗原过量引起的假阴性结果等情况。目前已上市的POCT检测UACR产品多数采用干式免疫标记散射定量检测原理，具有便利性，但是无法进行自动稀释，因此会发生抗原过量引起的假阴性，需要严格进行质量控制，以便保证结果的可靠性。

（2）超出检测范围处理方法：对于具有自动稀释功能，且稀释后的报告范围符合临床需求的检测平台，可以不进行手工稀释；对于无自动稀释功能，或者自动稀释后无法满足临床需求的检测平台，需要按照说明书或者实验室自建的稀释方案进行相应操作。当尿中白蛋白浓度过高时，可能出现抗原过量导致假阴性的情况，建议实验室尽量选用具有真正抗原过量检测能力的检测系统；不具备条件的实验室，建议先进行尿蛋白定性检测，然后根据定性结果进行标本预稀释，从而避免抗原过量的发生，确保为临床医生提供精准的数据。

（3）肌酐校准：对于糖尿病和高血压等引起的早期慢性肾脏损害患者，尿白蛋白是比尿总蛋白更为敏感的指标。对于已进入显性蛋白尿阶段的CKD患者，通常采用尿总蛋白检测。临床常采用尿蛋白的检测方法是尿液标本蛋白和肌酐比值，通常有尿总蛋白/肌酐比值（protein creatinine ratio，PCR）和UACR。这一比值校正了因脱水等因素引起的尿液浓度的变化，且可以用随机尿进行检测，比收集定时尿液更为方便。美国国家肾脏基金会-肾脏病预后质量倡议（National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，NKF-K/DOQI）和国家肾病教育计划（National Kidney Disease Education Program，NKDEP）关于慢性肾脏病的临床实践指南也建议用尿蛋白和尿肌酐比值替代传统的“定时尿液收集”的方法^［77］。因此，尿白蛋白和总蛋白的检测建议采用尿肌酐校准。如果条件允许，建议对常见的尿液生物学标志物均进行肌酐校准。

（4）尿常规检查：尿常规检查是临床实验室常规检查项目之一，包括尿液的理学参数、化学成分及尿沉渣中有形成分等参数的分析，是泌尿系统疾病诊断、疗效观察及预后的重要常规检查项目，也可以间接反映全身代谢及循环等系统的功能。应该重视尿常规的检测，尤其是尿沉渣内有形成分的分析，对于判断尿路感染和肾脏损伤具有重要意义。

3.分析后：

由于尿液成分（尤其是蛋白质）检测的标准化工作尚未完成，故不同检测系统间检测结果可能存在差异，这种差异可能存在于部分浓度范围内（比如尿白蛋白的结果差异主要存在于20 mg/L以下的低值和1 000 mg/L以上的高值），也可能存在于全部检测范围（比如NAG、KIM-1、NGAL和各种炎性因子等），故评估患者前后结果变化时应考虑到这一点。对患者尿液某项指标进行检测时建议采用相同检测系统。

四、DKD的监测

对于病程≥5年的1型糖尿病患者、所有T2DM患者及所有伴有高血压的患者，应至少每年一次定量评估尿白蛋白、eGFR以及其他反映肾小管和肾小球受损的生物标志物（比如尿 α ₁-MG、尿RBP、u-TF、尿IgG）。当上述指标异常时，需要评估和处理CKD的潜在并发症。

DKD的治疗是一体化过程，强调病因治疗及综合防治，在参考治疗指南的同时要重视治疗靶目标的个体化。DKD的治疗策略包括改善不良生活方式、营养调整、控制蛋白尿和强化降糖，此外，还应重视控制血压、纠正血脂紊乱以及改善传统心血管危险因素。对不伴高血压但UACR≥30 mg/g的糖尿病患者，使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB）类药物可抑制肾素血管紧张素系统，延缓蛋白尿进展。研究显示，ACEI可以显著降低尿L-FABP（肾小管损伤标志物）的水平和尿微量蛋白排泄率^［39］。

合理的血糖控制可延缓糖尿病患者肾功能减退的发生和进展。多个大型前瞻性随机对照临床研究已显示，严格降糖治疗无论在1 型糖尿病还是T2DM患者中均能延缓肾病的发生和进展。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂通过降低SGLT-2对葡萄糖的转运，减少肾小管葡萄糖重吸收，加强/修复肾脏致密斑管球反馈和肾小囊腔血流静压，改善肾小球高滤过状态，降低肾小球内压力，减少白蛋白尿和炎症的发生^［78］。与安慰剂组相比，SGLT-2抑制剂的治疗会使一些肾小球和肾小管损伤标志物降低（eGFR、IGU、KIM-1、NGAL、L-FABP等）^［79］。最新研究证实，SGLT-2抑制剂能有效防止肾功能恶化及减少肾脏终点事件^{［80, 81, 82, 83］}。二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）抑制剂可以延缓微量蛋白尿进展到大量蛋白尿期^［84］。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide l，GLP-1）受体激动剂和DPP-4抑制剂可以改善肾脏预后^{［85, 86］}。

五、展望

导致DKD患者肾功能减退的原因多种多样，发病机制也不完全相同。目前很多研究证明肾小管损伤是DKD早期病理变化的重要一环。在普遍采用白蛋白尿筛查和评估DKD的同时，重视肾小管损伤标志物的检测有助于识别更早期的DKD和NADKD，同时对监测DKD的病情进展、判断肾脏损伤的程度和预后以及判断治疗干预效果等具有重要的临床价值。合理的血糖控制可延缓糖尿病患者肾功能减退的发生和进展，越来越多的证据表明新型降糖药具有肾脏保护作用，但是早期肾脏保护作用的观察指标（尤其是肾小管损伤相关标志物）的临床研究数据还不完善，还需要开展更多的临床试验来验证其临床意义。

共识专家组成员：

郭晓蕙、张俊清（北京大学第一医院内分泌科）；李海霞、杨宏云（北京大学第一医院检验科）；苏白海（四川大学华西医院肾内科）；应斌武（四川大学华西医院检验科）；张捷、贾珂珂（北京大学第三医院检验科）；王海宁（北京大学第三医院内分泌科）；王文健（广东省人民医院肾内科）；侯铁英（广东省人民医院检验科）；王伟铭（上海瑞金医院肾内科）；李延兵（中山大学附属第一医院内分泌科）；刘敏（中山大学附属第一医院检验科）；张朝云（复旦大学附属华山医院内分泌科）；王学晶（民航总医院检验科）；李启富、汪志红（重庆医科大学附属第一医院内分泌科）；周翔海（北京大学人民医院内分泌科）；常宝成（天津医科大学代谢病医院内分泌科）；牛文彦（天津医科大学代谢病医院检验科）；严孙杰（福建医科大学附属第一医院内分泌科）；林升（福建医科大学附属第一医院检验科）；孙玉石（西安交通大学第一附属医院内分泌科）；蒋升（新疆医科大学附属第一医院内分泌科）；袁慧（首都医科大学附属北京安贞医院检验科）；佟威威（中国医科大学附属盛检验科）；郭玮（复旦大学附属中山医院检验科）；刘文恩（中南大学湘雅医院检验科）；关秀茹（哈尔滨医科大学附属第一医院检验科）；胡晓波（上海中医药大学附属龙华医院检验科）；徐菲莉（新疆医科大学附属中医医院临床检验中心）；张琳（郑州大学第五附属医院检验科）；吕春兰（北京市怀柔区中医医院检验科）

参考文献（略）