PARP抑制剂仅用于BRCA突变卵巢癌？另一类患者或也能受益
尽管多数卵巢癌患者对化疗敏感，但一旦复发或进展，化疗多不再有效。针对聚ADP-核糖聚合酶（PARP）靶点的新药PARP抑制剂，是极具吸引力的治疗选择。然而，PARP抑制剂目前仅用于少数的BRCA突变者，更庞大的卵巢癌患者群体或也为潜在受益者。2020年6月，发表在《Front Oncol》的一项研究揭示了另外一种PARP抑制剂可能有效的预后预测因素。
卵巢癌是全球女性妇科癌症死亡的主要原因。铂类和紫杉类药物的使用，是治疗卵巢癌的一个转折点。细胞减压术和全身铂类-紫杉醇联合化疗已成为卵巢癌的标准治疗。尽管大多数卵巢癌患者对铂类-紫杉醇联合化疗一线治疗初始应答良好，但最终疾病复发和进展的患者，多数这种应答未能继续。
对基于铂类化疗的敏感性是患者生存的预测因素，也是后续治疗的重要决定因素。但遗憾的是，一线治疗领域进展甚微。化疗药物治疗后复发的患者，最终会对化疗产生耐药。因此，卵巢癌患者的长期生存仍然很差。随着对卵巢癌遗传学方面的研究不断增多，发现了卵巢癌新的治疗靶点，并基于新靶点研发出了新药。
PARP主要参与单链DNA断裂的修复，是卵巢癌中一种重要且研究最多的DNA修复酶。临床前证据表明，当癌细胞具有同源重组缺陷（HRD）而不具修复双链DNA断裂的能力时，PARP也可以调节断裂双链DNA的修复。因此，PARP抑制剂可通过“合成致死”过程，导致HRD癌细胞凋亡和细胞死亡。
已经进行了许多临床研究，以评估PARP抑制剂治疗卵巢癌的有效性和安全性。这些研究结果显示，对于BRCA突变的卵巢癌患者，PARP抑制剂能显著改善PFS，并且安全性良好。因此，PARP抑制剂已经成为一种有吸引力的治疗选择，并改变了BRCA突变卵巢癌患者的治疗前景。
PARP抑制剂用于卵巢癌的治疗策略，是由遗传生物标志物来指导。然而，对于PARP抑制剂在卵巢癌中的疗效，大多数临床研究忽视了预后因素的重要性。因此，并没有探索哪种临床病理肿瘤因子可以作为PARP抑制剂的预后预测因素。
除了BRCA突变之外，很少有良好的预后因素来指导PARP抑制剂在临床实践中的应用。大多数关于PARP抑制剂用于治疗卵巢癌的研究，主要集中于BRCA突变患者。然而，对于PARP抑制剂的使用，只用BRCA突变状态这一遗传指标来指导临床，远远不够。
考虑到约50%的浆液性卵巢癌携带HRD，而仅仅约22%的卵巢癌患者存在BRCA突变，这阻碍了PARP抑制剂造福更大范围的卵巢癌患者群体。因此，最近的几项研究（例如PAOLA-1和PRIMA）已经开始关注HRD状态对PARP抑制剂有效性的影响。此外，无进展生存期（PFS）而非总生存期（OS）是PARP抑制剂临床研究中的主要结局指标。PFS改善是否可以转化为OS获益，仍然存在争议。
发表在《Front Oncol》的该项研究，评估了PARP抑制剂治疗卵巢癌的有效性，并探讨了预后预测因素。
研究人员检索PubMed、Embase和会议数据库相关的前瞻性临床研究。主要结局指标包括总OS、PFS及其预后因素。次要结局指标包括PFS2，首次接受后续治疗的时间（TFST）、第二次接受后续治疗的时间（TSST）、无化疗间隔（CFI）及其预后因素。风险比（HR）以及95%置信区间（CI）为效果指标。
结果显示，无论BRCA和HRD状态如何，PARP抑制剂均可显著延长卵巢癌患者的PFS（HR=0.44，95%CI=0.36～0.55）。
BRCA突变、HRD阳性状态和对铂类的敏感性是PFS有效的预后预测因素（p交互作用＜0.01和试验内交互作用HR＜1）。其他临床病理因素不能预测PFS的获益（p交互作用＞0.10）。
此外，PARP抑制剂可显著增加PFS2、TFST、TSST和CFI，并具有与BRCA相关的显著差异。但是，由于缺乏合格的研究，因此无法评估与HRD相关的差异。
尽管存在与OS相关获益（HR=0.84，95%CI=0.70～1.02），但是PARP抑制剂并未延长OS。在一线或多线治疗后应用PARP抑制剂维持治疗，可改善OS（HR=0.77，95%CI=0.63～0.93）。
由此，作者认为，PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的PFS、PFS2、TFST、TSST和CFI。BRCA突变、HRD阳性状态以及对铂类的敏感性，是PARP抑制剂疗效的有效预后因素。但是，尽管PFS有所改善，但这并不能延长OS。
总之，对于卵巢癌患者，PARP抑制剂可以显著延长PFS、PFS2、TFST、TSST和CFI。BRCA突变、HRD阳性状态和对铂类的敏感性，可以预测PARP抑制剂在卵巢癌中的疗效。然而，BRCA突变和HRD阳性状态以及BRCA1和BRCA2突变之间没有显著差异。其他临床病理因素，包括对基于铂类化疗的应答、PFI、手术类型、术后残留疾病状态、肿瘤分期、患者年龄、体力状态评分和种族，不能预测使用PARP抑制剂的PFS获益结果。
本研究聚焦了卵巢癌治疗中的主要临床需求之一，并为PARP抑制剂的临床应用提供了重要信息。这些结果可以为未来的研究提供方向，以探索PARP抑制剂的疗效和精确的预后预测因素。
因此，迫切需要进一步开展多中心、大规模的前瞻性临床研究，以探讨PARP抑制剂的有效性和精确的预后因素，以用于指导PARP抑制剂的个体化治疗，并将PARP抑制剂用于更广泛的卵巢癌人群。此外，在未来的研究中，迫切需要研究基于PARP抑制剂的最佳联合治疗策略。
（选题审校：门鹏 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Front Oncol. 2020 Jun 16;10:958.
Efficacy and Prognostic Factors for PARP Inhibitors in Patients With Ovarian Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32612955/