杨程德教授团队发表多项关于成人斯蒂尔病的突破性研究结果
成人斯蒂尔病（AOSD）是一种罕见的病因不明的自身炎症性疾病，临床主要表现为高热、皮疹、关节痛/关节炎、中性粒细胞增多等，严重者可继发巨噬细胞活化综合征（MAS）、暴发性肝衰竭等严重并发症，危及生命。
为深入研究AOSD，提升临床诊疗水平，上海交通大学附属瑞金医院风湿免疫科在杨程德教授的带领下建立了大样本的AOSD研究队列，并进行了一系列的基础及临床研究。本文总结了成人斯蒂尔病在发病机制、临床特征、复发危险因素、妊娠结局、预后指标等方面的研究进展。
LILRA3通过激活中性粒细胞参与成人斯蒂尔病发病机制
目前AOSD的病理生理机制尚不清楚，一般认为由遗传和环境因素共同作用引起。白细胞免疫球蛋白样受体家族（LILRs）是一类HLA I类分子受体，已有研究证明功能性LILRA3基因型与多种风湿免疫疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等）相关。那么，LILRA3是否也与AOSD相关呢？杨程德教授发表在Arthritis & Rheumatology的研究首次揭示了功能性LILRA3基因型与AOSD的易感性相关，并且LILRA3可能通过促进中性粒细胞激活，进而释放中性粒细胞胞外捕获网（NETs）参与AOSD发病。
研究人员对164例AOSD患者和305例健康对照（HCs）进行了LILRA3缺失多态性及其标记SNP rs103294的基因分型，并评估了LILRA3对临床特征和mRNA表达的影响。结果发现，功能性LILRA3基因型是AOSD的危险因素（P=0.034，OR=2.089，95% CI：1.030~4.291），并且与中性粒细胞增多（P=0.027）、白细胞增多（P=0.039）相关。AOSD患者血浆LILRA3水平较健康对照显著升高，且与病情活动度、严重程度以及循环NET-DNA复合物水平呈正相关。
用PicoGreen dsDNA染色和免疫荧光技术检测了LILRA3对于人外周血中性粒细胞、以及转染了LILRB2 siRNA的NB4细胞系诱导而来的中性粒细胞样细胞的NETs刺激作用。结果表明，人重组LILRA3及人血浆中的LILRA3可刺激健康人以及稳定期AOSD患者的中性粒细胞释放NETs。此外，在LILRA3刺激的HCs和非活动性AOSD患者的中性粒细胞中发现NETs形成增强，而在LILRB2基因敲除的NB4细胞中发现NETs形成受损，这证实了LILRA3对NETs的刺激作用可能是通过其对LILRB2的拮抗作用所产生。
成人斯蒂尔病肝脏受累的患病率、临床特征及预后
肝脏受累是AOSD常见的临床表现，但其具有高度的临床异质性，从轻度的肝酶升高到危及生命的暴发性肝衰竭。尽管已有文献报道AOSD患者肝脏受累的特征和预后，但仍缺乏详细的受累特征。杨程德教授团队发表在Frontiers in Medicine上的一项队列研究阐明AOSD患者肝脏受累的特征，并评估了其对预后的影响。
这项纳入了128例符合AOSD Yamaguchi诊断标准的住院患者的研究分析了肝功能检查（LFT）与疾病活动性及实验室指标的相关性以及难治性AOSD的危险因素。在128例AOSD患者中，104例（81.3%）患者存在肝脏受累，其中分别有34例（32.7%）、32例（30.8%）和38例（36.5%）患者的肝功能轻度、中度、重度升高。除谷氨酰胺转移酶（GGT）外，大部分患者升高的丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）在2个月内降至正常。
研究发现，LFTs与疾病活动性显著相关。此外，LFTs水平较高的患者往往更需要强化治疗，预后也更差。多因素Logistic回归分析显示，ALP≥141 IU/L、GGT≥132 IU/L是难治性AOSD的独立危险因素。以上结果表明，升高的LFTs水平与疾病活动性、治疗策略及预后密切相关。
该研究是目前围绕AOSD肝脏受累开展的最详尽的临床研究，首次报道了肝功能恢复正常的时间，肝功能与临床特征、治疗及预后的相关性，有助于指导临床医生早期识别难治性AOSD患者，及时给予相关患者个体化的治疗和干预，改善患者预后。
成人斯蒂尔病的复发特点及相关危险因素
AOSD可分为单发型、多发型及慢性型，其中多发型及慢性型患者较易复发。上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科苏禹同主治医师课题组对122例住院的AOSD患者进行了中位时间为12.6个月的随访，以探讨AOSD患者复发的特点及相关危险因素。
在122例AOSD患者中，26例患者至少复发一次，在第6、12、18、36个月，AOSD的累积复发率分别为14.42%、21.79%、24.81%、28.57%。多因素分析结果显示，初始的强化治疗和合并MAS是AOSD复发的独立危险因素。
该研究提示至少1/5的AOSD患者会发生复发。初发时病情严重的患者的复发概率更高，临床医师应对此类患者进行更积极的治疗和更密切的随访，以改善患者的预后，降低复发风险。
预测成人斯蒂尔病患者发生噬血细胞综合征的新指标
在AOSD的临床诊断过程中，患者常进行18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）以排除恶性肿瘤，但目前国际上针对AOSD的PET/CT特点及临床意义的研究较少。瑞金医院风湿免疫科杨程德教授团队与核医学科合作发表在Arthritis Research & Therapy上的一项研究探索了18F-FDG PET/CT获得的定量参数在评估AOSD的疾病严重度和预测MAS的发生中的意义。
据悉，该研究是围绕AOSD的PET/CT表现的最大样本的临床研究报道，详细阐述AOSD患者PET/CT影像的表现及其临床意义，并发现了脾脏最大标准化摄取值（SUVmax）和淋巴结代谢病变体积（MLV）总和在AOSD患者疾病严重度及预测MAS中的重要价值。
该研究纳入了接受18F-FDG PET/CT检查的57例AOSD患者，60例年龄和性别相匹配的健康对照者，记录AOSD患者的临床症状、实验室指标并计算系统性评分以判断疾病严重度。使用SUVmax、MLV和病变总糖酵解值（TLG）来评估异常摄取18F-FDG的受累器官和组织。
结果显示，在AOSD患者中，骨髓、脾脏和淋巴结的18F-FDG摄取值增高，SUVmax中位数分别为5.10、3.70、5.55。骨髓（P=0.004）和脾脏（P<0.001）的SUVmax、淋巴结TLG总和（P=0.017）和淋巴结MLV总和（P=0.015）与系统评分相关。与没有MAS的患者相比，合并有MAS患者的脾脏SUVmax（P=0.017）、淋巴结TLG总和（P=0.045）和淋巴结MLV总和（P=0.042）更高。而淋巴结MLV总和> 62.2（OR：27.375，P=0.042）是MAS的独立预测因素，敏感性为80.0％，特异性为93.9％。
研究结果提示，脾脏SUVmax是评估AOSD患者有效且易用的疾病严重度指标，淋巴结MLV总和>62.2是AOSD患者发生MAS的强烈预测指标。在临床实践中，AOSD患者常在疾病早期进行PET/CT检查以排除恶性肿瘤。该研究可指导早期发现病情严重程度高的AOSD患者，以进行更积极的治疗，改善患者的预后。
血浆NETs水平可以作为AOSD临床诊断、病情监测和制定治疗策略的新型生物标志物
AOSD是一种多系统受累的自身炎症性疾病。早期识别具有严重并发症和对糖皮质激素治疗反应不佳的患者对改善预后提高治疗效果至关重要。但目前临床尚缺乏有效的生物标志物来提示AOSD患者内脏累及和激素的治疗反应。杨程德教授团队首次利用机器学习的方法揭示了血浆NETs水平可以作为AOSD临床诊断、病情监测和制定治疗策略的新型生物标志物，为早期判断AOSD患者内脏累及和预测激素治疗反应提供了新的参考。
研究发现，NETs在AOSD患者中显著升高，不同的NETs标志物具有相似的分布特点。血浆NETs水平与疾病活动度、多种炎症指标和多种细胞因子呈正相关性，且具有鉴别肝脏受累和心肺系统受累患者的能力。此外，研究人员还发现血浆NETs水平可以用来预测患者对低剂量糖皮质激素治疗的反应，基础血浆NETs水平较高的患者比低NETs水平的患者更有可能需要大剂量激素治疗。该研究表明，血浆NETs为监测AOSD患者提供了重要的临床价值，可以用来预测低剂量糖皮质激素难治的AOSD，有助于临床制定有效的治疗策略。
中国成人斯蒂尔病患者妊娠结局
AOSD多发于青年女性，大部分患者都有妊娠需求，但AOSD患者妊娠结局如何、妊娠是否会增加AOSD疾病活动度，目前尚不清楚，为了解答育龄期患者对生育的困惑，帮助患者健康妊娠，杨程德教授团队通过目前最大样本的妊娠队列研究，探索了AOSD与妊娠的关系。
研究人员评估了86例女性AOSD患者共191例妊娠的结局，结果发现，与病前妊娠组相比，病后妊娠组正常分娩比例低（P=0.036），自发性流产比例高（P=0.002），但是对于已经确诊的AOSD患者，妊娠可能不会导致疾病的加重。此外，确诊AOSD后妊娠是自发性流产的一个重要的高危因素（OR：4.577，95% CI: 4.166~845.119，P=0.003)。在11例妊娠期或产后期初发的AOSD患者中，有5例发展为多发型。
该研究结果表明，确诊AOSD后妊娠自发性流产概率增加，需要引起风湿科医生和产科医生的广泛关注。但如果病情控制稳定，妊娠不会导致AOSD疾病活动，提示孕前疾病评估的重要性，建议患者病情稳定并且停用细胞毒性药物后再考虑妊娠。
参考文献:
1. 瑞金新知速递 第278期|杨程德主任医师发表白细胞免疫球蛋白样受体A3通过激活中性粒细胞参与成人斯蒂尔病发病机制的研究成果, 2021-1-11.
2.瑞金新知速递 第295期|杨程德主任医师发表关于成人斯蒂尔病肝脏受累患病率、临床特征及预后的队列研究成果, 2021-1-28.
3.瑞金新知速递 第304期|苏禹同主治医师发表关于成人斯蒂尔病复发及相关危险因素分析的队列研究成果, 2021-2-6.
4.瑞金新知速递 第377期 | 张敏副主任医师与杨程德主任医师发现一个新的用于预测成人斯蒂尔病患者发生噬血细胞综合征的指标, 2021-4-20.
5.瑞金新知速递 第246期|杨程德主任医师发表循环中性粒细胞胞外捕获网鉴别成人斯蒂尔病的内脏累及和对糖皮质激素的治疗反应, 2020-12-11.
6.瑞金新知速递 第274期|杨程德主任医师发表一项来自中国关于成人斯蒂尔病妊娠结局的队列研究成果,2021-1-7.