针对Delta的「特效药」来了？单克隆抗体或将成为终结变异株肆虐的「杀手锏」

自2020年10月首次在印度被发现以来，新冠肺炎德尔塔（Delta）突变株（B.1.617.2）迅速取代其它变种，成为目前全世界大部分国家和地区的主要流行毒株。今年5月，Delta“不负众望”，登上世界卫生组织（WHO）“值得关注的变体”（Variant of Concern，VOC）列表之中。

图1. WHO对新冠病毒变体的标记方法。图片来源：WHO

而当Delta在国际上疯狂肆虐的同时，它亦悄悄突破了国内防线——7月20日，南京禄口国际机场检测出9例核酸阳性。自此，Delta开始逐渐在国内占据主导。

究竟是什么原因，让Delta如此猖狂？

研究表明，Delta发生在刺突蛋白（Spike protein，S protein）上的3处突变为它的传播特性起到了关键性的作用，分别是L452R、E484Q和P681R。

其中，L452R和E484Q突变发生在刺突蛋白与人体细胞血管紧张素转化酶Ⅱ（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）的受体结合区域（receptor-binding domain，RBD）。L452R能够提高病毒侵入细胞的能力，E484Q则有助于增强病毒的免疫逃逸，另外，P681R具有能够使病毒更有效地进入细胞的功能。

图2. 不同新冠病毒变种的增长趋势。图片来源：Hindustan Times

7月23日，广东省疾控中心陆靖等人在预印本网站MedRxiv发表了一篇名为“Viral infection and Transmission in a large well-traced outbreak caused by the Delta SARS-CoV-2 variant”的论文。该团队发现，Delta突变株从首次接触到PCR检测阳性之间，平均为4天时间，而2020年的原始毒株则为6天。另外，感染Delta突变株的人体内产生了更多的病毒，病毒载量是感染原始毒株的1000倍以上。

以上数据表明，更高的病毒载量和更短的潜伏期相结合，将导致Delta病毒变得更易传播。据悉，日益渐增的患病人数也增加了在已接种疫苗人群中引发“突破性感染”（breakthrough infections）的可能性。而这些，就是Delta突变株能够如此“成功”地得以迅速传开的重要原因。

图3. Delta突变株与原始毒株的潜伏期比较。图片来源：Medrxiv

难道我们只能坐以待毙吗？

答案当然是否定的！

8月4日，“中国生物CNBG”官方微博发布了一条振奋人心的消息：国药集团中国生物杨晓明研究员团队最新发现针对Delta变异毒株有效的单克隆抗体“2B11”，其中和活性IC50可高达5ng/ml。

相关研究成果已于7月27日在线发表于《自然》（Nature）子刊《细胞发展》（Cell Discovery），研究论文标题为“Screening of potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 using convalescent patients-derived phage-display libraries”。该项目的合作单位分别是中国科学院上海高等研究院以及中国科学院病毒研究所。

图4. “Screening of potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 using convalescent patients-derived phage-display libraries”图片来源：Cell Discovery

上述结果意味着，单克隆抗体对Delta等新冠病毒变异毒株有效，针对此类变异毒株的治疗有望迎来“特效药”。

“特效药”究竟多有效？

单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）是一类仅由一种类型的免疫细胞制造出来的抗体，由可以制造这种抗体的免疫细胞与癌细胞融合后的细胞产生。

作为一种靶向治疗药物，单克隆抗体具有特异性强、疗效显著及毒性低等特点，它能够有效阻止病毒进入细胞增殖，既可以作为高危人群的短期预防，也可以用于病毒感染后疾病的治疗，因此也是全球新冠疫情防控研究的热点。

在本次研究中，实验团队利用噬菌体展示技术，以8名新冠病毒感染康复患者外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）作为基因原材料，构建了了两个高容量的噬菌体人类文库，并用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定了每个血清样本中RBD特异性抗体滴度。最终，成功筛选出10种对新冠病毒具有高中和活性的单克隆抗体。

图5. 不同恢复期患者血浆RBD特异性抗体滴度。图片来源：Cell Discovery

晶体结构解析数据显示，中和抗体“2B11”对原始野生型（WT） 新冠病毒及其变种B.1.1.7的中和能力活性最强，所识别的RBD表位与ACE-2的结合位点高度重叠，可有效阻断新冠病毒与细胞表面的ACE-2结合，进而阻止其感染细胞。

图6. 2B11与新冠病毒RBD复合物的整体结构。图片来源：Cell Discovery

同时，研究团队还利用hACE2-腺病毒（hACE2-ADV）转导的小鼠模型评价了2B11对新冠病毒感染的预防和治疗效果。结果表明，与对照组相比，攻毒前或后施用2B11均能显著降低病毒感染引起的体重减少及肺部病毒载量；进一步的肺部病理组织切片分析结果显示，2B11的施用能明显降低病毒感染引起的肺部炎症。

而针对目前已成为全球新冠肺炎传播的主要变异株的Delta变异毒株，该研究的近期补充研究结果显示，2B11对该变异株具有与野生株高度一致的中和活性，预示2B11在由Delta变异毒株引起的新冠肺炎的短期预防与早期治疗上具有较大的应用价值。

此外，另一种针对RBD上一个不同表位的中和抗体“1E10”，在此次实验中于体外显示出对新冠病毒突变体Alpha,Beta和Gamma的完全抑制作用。研究人员表示，在进一步利用中和抗体2B11的同时，单独或联合其他不同的表位靶向抗体（如1E10），或能有助于更好地短期预防和早期治疗新冠病毒的感染。

据“中国生物CNBG”消息，有关该单克隆抗体2B11的临床申报工作正有序推进，以期能尽快用于国内相关新冠疫情的防控中。且让我们拭目以待！

参考资料：

【1】中国生物CNBG官方微博：

https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404666520671223837

【2】Cell Discovery：

https://www.nature.com/articles/s41421-021-00295-w

【3】Medrxiv：

https://www.hindustantimes.com/india-news/double-mutant-now-most-common-of-variantsdata-101618512310963.html