综述 | Nature子刊：肠道菌群，如此“关”心（第一部分）
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心力衰竭与内脏循环充血有关，会导致肠壁水肿和肠屏障功能受损。这种状况可以通过增加细菌移位和全身血液循环中的细菌产物加剧炎症状态。而且，肠道菌群能产生直接或间接影响宿主生理的生物活性代谢物而像内分泌器官一样发挥作用。本文讨论了几种新发现的肠道微生物代谢途径，包括三甲胺和三甲胺氮-氧化物、短链脂肪酸和次级胆汁酸的产生，它们似乎参与了包括HF在内的心血管疾病的发生和发展。另外，还探讨了肠道微生物作为治疗心血管疾病的新靶点，以及未来靶向肠道菌群开展相关治疗的可能策略。
论文ID
原名：Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure
译名：饮食代谢、肠道菌群与心力衰竭
期刊：Nature Reviews Cardiology
IF：15.162
发表时间：2018年
通信作者： W. H. Wilson Tang
通信作者单位：凯斯西储大学克利夫兰诊所勒纳医学院
综述内容
引言
心力衰竭（HF）是由各种初始的心脏损害和随后的补偿机制和致病过程的失衡引起的结局，早已被公认为与肠道功能改变有关。虽然这种肠道假说已经流行多年，但重点是增加肠道细菌移位，并导致炎症反应和氧化应激增加，这是HF引起肠内缺血和充血的结果。然而，迄今为止支持肠道假说的研究本质上是关联性研究，没有证明肠道微生物过程与HF发病机制之间的因果联系。此外，营养和饮食在HF的病因、预防和治疗中的作用仍不清楚。
本文就肠道屏障对炎症的调节及其如何参与HF的发展这一长期存在的假说进行综述。回顾了HF患者肠道微生物环境改变的新证据，讨论了肠道微生物介导的几个值得注意的代谢途径和产物，这些途径和产物最近已被证实参与HF，包括三甲胺（TMA）-三甲胺氮-氧化物（TMAO）途径、短链脂肪酸（SCFA）途径和胆汁酸途径。最后，我们还探讨了通过针对肠道菌群影响心血管疾病的易感性以及进展的潜在治疗策略。
一、肠道屏障功能和炎症
HF的肠漏假说认为，在HF期间，肠壁水肿和屏障功能受损导致肠道菌群成分转移到宿主循环，或导致内毒素血症，并因此引发全身炎症状态增高(图1)。有证据表明，一种或多种机制，包括内脏充血引起的胃肠道结构和功能改变，以及宿主免疫防御的异常，导致了HF期间细菌移位加剧。
图 1
肠屏障功能的改变可能由多种因素引起，包括肠内灌注过多导致肠道微生物组分进入血液。HF时心输出量减少和交感神经血管收缩刺激全身循环的适应性再分配，导致包括肠壁在内的多个终末器官充血。灌注的减少尤其影响肠粘膜中绒毛的结构，由于绒毛中存在的逆流循环（动脉和静脉平行运行，氧气压力和张力从绒毛基部到末端梯度下降），因此容易缺血。所以，一半失代偿性HF患者可观察到粘膜内酸中毒。在慢性HF患者中，轻度活动甚至也能导致胃内二氧化碳分压升高。结构上，HF患者可观察到肠壁增厚伴水肿，粘膜壁胶原含量也增加，与HF的严重程度成正比，且与C-反应蛋白、血白细胞的循环水平以及肠通透性增加的标志物也直接相关。因此，肠道结构和功能改变直接导致肠细胞健康恶化，并导致肠屏障完整性受损，肠上皮细胞旁转运增加。
肠屏障受损可以导致内毒素，即脂多糖（LPS）进入血液。这种作用通过多种组织和细胞类型发生，如巨噬细胞、树突状细胞、心肌细胞和心脏成纤维细胞。失代偿性HF患者有较高的内毒素水平，从肝静脉回收的血样中LPS水平高于体循环，表明LPS可以从肠道发生易位。且LPS可以进一步破坏粘膜屏障功能。
证据表明，肠道吸收内毒素是HF期间炎症细胞因子全身性增加的重要刺激因素。HF患者中，多种细胞因子循环水平的升高与更严重的临床症状相关，也能预测更差的预后。虽然HF患者的血浆内毒素可通过利尿剂或抗生素治疗而降低，但细胞因子水平并不总是一起变化，这体现出了一种疾病进程触发的持续效应。强有力的临床前证据表明，这些炎症介质参与心肌细胞凋亡、肥大和纤维化。
血清中细胞因子浓度增加也是肠通透性的有效诱导因子。增加的通透性加强了内毒素在循环中的作用，并促进内毒素移位和血液中炎性细胞因子累积所增加的恶性前馈循环。但相关临床研究带来了更复杂的结果，这些研究报告了针对细胞因子治疗组的负面结果，甚至可能增加心血管事件的发生率。而慢性HF的非特异性免疫调节治疗中，患者血液经诱导细胞死亡后被重新注射到体内以产生抗炎刺激，虽然没有达到降低全因死亡率或心血管相关入院率的目的，但NYHA功能II类慢性HF(n=919)患者亚组全因死亡率和心血管相关入院率却显著降低。
CANTOS（抗炎药物治疗动脉粥样硬化性疾病）试验首次在随机临床试验中证实，抑制炎症通路（或具体地说IL-1β通路）能够独立于降低血脂而降低心血管事件的发生率。抑制IL-1β受体信号转导还可能降低肠上皮细胞紧密连接通透性，通过调节肠道菌群而对心血管产生有益效应。关于CANTOS患者亚群（阻断IL-1α和IL-1β受体）的研究正在探索有益于HF患者的其他抗炎靶点。
人们一直把重点放在了解炎症如何触发HF和其他并发症上。但临床研究表明通过细胞因子驱动途径靶向HF中的炎症过程会产生不同结果。我们希望有关肠道菌群及其与HF的关联研究证据可以将HF患者更好地分层，以及帮助确定针对肠道菌群和改善人类健康的新药理学策略。
二、心衰的菌群失调
肠道菌群可以直接修饰肠屏障，更好地了解肠道菌群（潜在炎症的主要贡献者）将有助于确定HF的有益效应。
1. 肠道菌群组成的改变
小型队列研究发现，HF患者肠道菌群存在变化（表1）：由粘膜生物膜组成的细菌过度生长和细菌粘附增加。患者粪便中可检出更多病原微生物，且与HF严重程度相关。临床数据也支持这些发现。此外，相比没有合并感染的患者，合并泌尿道感染、肺炎或败血症的难辨梭状芽胞杆菌感染的患者的院内死亡率更高。
表 1
使用16S rRNA基因测序，HF患者倾向于降低个体内的分类多样性（α-多样性），且患者和对照组间的多样性差异显著，甚至能够借此区分充血性HF和对照组，但缺血性和扩张性心肌病之间的差异不显著。HF患者中，肠道菌群基因富集，这些基因编码与LPS合成有关以及与生成动脉粥样硬化性肠代谢物TMAO所必需的蛋白质。老年充血性HF患者中，主要的产丁酸菌种普氏粪杆菌水平降低，提示了其在抗炎功能中的重要性。此外，还有研究表明肠道微生物多样性的降低，并确定了15个核心类群的变化，强调了与增加可溶性CD25（血浆中IL-2受体的α亚单位）水平成反比的毛螺菌科（其中几个成员是丁酸生产者）的减少是T细胞和巨噬细胞活化的标志。这一发现再次强调了在疾病状态下通过SCFA产生肠道微生物调节炎症的潜在重要性。最后，研究人员发现另一个重要的共生SCFA产生菌——霍氏真杆菌的耗尽和血浆中可溶性CD25水平的增加与死亡或心脏移植相关。
这些研究是HF肠道菌群分类的重要第一步，相关研究仍在进行。在比较研究中确定地主要细菌组时，可以注意到较大差异（表1）。例如，肠道共生物和丁酸产生物直肠真杆菌的水平增加，但也有研究发现其水平降低，这种细菌的富集也与动脉粥样硬化的减少有关。随着肠道菌群分类方法的标准化，以后的研究必须以足够的效能，更重要的是临床上稳定的HF诊断来保证可重复性。
2. 环境和治疗因素
目前将肠道微生物的特定分类群与疾病存在、易感性或严重性联系起来的研究存在局限，即与疾病存在及其治疗相关的环境和内在因素总是存在混淆效应。除了对饮食和肠道菌群的关注之外，许多新研究表明，广泛使用的药物对胆汁酸池和与疾病相关的肠道微生物特征产生了显著的影响。反之，肠道菌群的改变影响药物代谢，对宿主有潜在的影响，甚至可以改变宿主肝脏药物代谢酶的水平，从而调节个体的循环药物水平和治疗反应。是否进一步了解肠道微生物如何影响药物反应的个体差异，并影响个体化药物和HF患者的管理仍有待观察。
三、肠道菌群和心脏代谢
1. 短链脂肪酸
远端肠道内的菌群促进发酵过程，通常产生SCFA，一种盲肠结肠上皮细胞的主要营养来源。这些有机脂肪酸来源于膳食纤维、抗性淀粉以及未经上消化道消化的糖或蛋白质，是结肠发酵的重要终产物。结肠中产生的SCFA绝大多数似乎是简单的脂肪族2碳、3碳和4碳SCFA，乙酸、丙酸和丁酸分别占了60%、20%和20%。最近，SCFA通过特定的宿主受体识别（包括FFAR2（也称为GPR43）、FFAR3和OR51E2）与宿主的血压变化引起的高血压发生关联（图2）。此外，产酸细菌也被鉴定为治疗高血压、心脏不良肥厚和纤维化发展的潜在保护性干预措施。高血压小鼠模型中，高纤维和醋酸盐喂养均导致血压降低、心脏和肾脏纤维化以及心血管功能改善，上述SCFA受体在心脏转录本中不容易检测到。因此，SCFA调节心脏功能可能存在其他独立机制，需要进一步研究。此外，SCFA的药物动力学（如产生和组织利用）在人和小动物之间有很大差异，这限制了SCFA从动物模型到人类疾病外周效应的直接外推。
图 2
2. 胆汁酸
胆汁酸被认为是帮助肠道吸收脂肪的乳化剂和脂溶性维生素。初级胆汁酸在肝脏通过氧化胆固醇合成，通常被重新吸收（＞95%）。然而，结肠中的微生物可以进一步代谢任何未循环的胆汁酸以产生次级胆汁酸。在大肠中，几乎所有的胆汁酸池都由浓度高达1000μmol/l的次级胆汁酸组成。
研究表明HF患者胆汁酸池的组成和大小都有改变，表现为初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例降低。此外，虽然次级胆汁酸的总水平仍然相似，但次级胆汁酸谱发生了变化。初级胆汁酸被肠道菌群生化修饰，由此产生的胆汁酸池的组成可反过来影响肠道菌群的分布。这些变化如何影响宿主生理学，以及如何影响与心脏生理学和疾病易感性仍是一个问题。胆汁酸与肠道微生物之间的相互作用可以是直接和间接的。早期研究发现，初级胆汁酸以剂量依赖的方式显示出直接的负性心肌变时效应，尽管次级胆汁酸的浓度低于初级胆汁酸的浓度，甚至在胆汁淤积状态下，次级胆汁酸也可以具有类似的作用。当胆汁酸浓度增加(10-3mol/l)时，β-肾上腺素受体的受体密度和亲和力均显著降低。虽然在本研究中没有进行专门比较，但随着次级胆汁酸DCA水平的增加，β-肾上腺素受体密度和亲和力的降低似乎更大。
调节新陈代谢和炎症的胆汁酸受体FXR研究较多，它通过回肠中成纤维细胞生长因子15的增加介导对胆汁酸合成的负反馈控制，在动脉粥样硬化疾病中FXR激活配体已经被证明通过抑制核因子-κB(NF-κB)来拮抗炎症反应。鉴于NF-κB信号转导独立于高血压等过程而导致心肌肥大的潜力，这些发现为FXR靶向治疗改善HF的潜力提供了间接证据。然而，拮抗FXR也可以改善心脏功能，小鼠中编码FXR基因的缺失通过减少心肌细胞凋亡和纤维化促进心肌梗死后恢复。
各种胆汁酸的临床应用研究存在不同结果。胆甾酸(OCA)，第一种用于人类干预研究的FXR激动剂，已被FDA批准用于治疗原发性胆道胆管炎，其逆转纤维化的能力也在非酒精性脂肪性肝炎患者中得到证实。这些发现支持了靶向FXR可以改善代谢，减少心血管并发症的推测。但在OCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的试验中，也观察到了代谢紊乱。另一项研究中，补充次级胆汁酸UDCA可降低慢性HF患者LPS水平，导致炎症的相应减少，改善慢性HF患者的外周血流。这些作用似乎独立于炎症而发生，因为血浆中TNF和IL-6等标记物的水平没有变化。总之，这些发现不仅表明需要进一步验证目前研究的胆汁酸治疗途径，而且突出了我们对胆汁酸生理学理解的欠缺。
未完，待续。
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