综述 | 免疫，肠道菌群与肾脏疾病
美国耶鲁大学Richard A. Flavell等人于2019年2月22日在《Nature Reviews Nephrology》上发表题目为《Immunity, microbiota and kidney disease》的综述。该综述总结了目前对免疫系统和肠道微生物群之间相互作用的理解，还强调了一些研究，这些研究表明我们如何理解微生物组与疾病的关系，以了解特定微生物种群在疾病中的因果作用以及这些知识如何推进肾脏研究领域。
综述摘要
肠道菌群对人类健康产生深远的影响，也使我们对疾病过程的理解取得了重大进展。过去20年的研究表明，宿主成分，包括宿主免疫系统的成分，塑造了微生物群落。共生微生物通过多种机制（包括对宿主免疫的影响）产生致病性进而促成非传染性疾病，例如炎性肠病，糖尿病和肝病。最近的研究揭示了免疫系统和微生物群驱动肾脏疾病的发病机制。
在本综述中，我们讨论了调节微生物组成的机制的最新见解，主要包括遗传和环境因素，并描述了共生微生物如何校准先天性和适应性免疫应答以影响致病性刺激的激活阈值。我们讨论了导致肠上皮屏障炎症的机制以及某些细菌与两种常见的肾脏疾病（高血压和肾结石疾病）发病机制的相关性。还强调了当前微生物群研究方法的局限性，强调需要超越相关性研究的因果关系。
综述重点
·肠道微生物群通过与宿主免疫系统相互作用影响宿主。
·微生物群落失调导致上皮屏障功能障碍和毒性化合物向体循环的转移。
·高血压和肾结石病可能与肠道菌群成分或功能变化有关。
·正在建立新的研究方法，以确定导致疾病进展的因果微生物。
·了解免疫，微生物群和肾脏之间的相互作用，有可能发展创新的范式转换治疗策略。
文中主要图片说明
图1 | 通过宿主机制调节肠道微生物组成。肠内的杯状细胞产生保护性粘液层。该粘液层的结构沿胃肠道不同。在大肠中，粘液屏障由内层和外层两个隔室组成。内层比外层更致密，并且含有更少的微生物物种。粘液层还含有分别由Paneth细胞和浆细胞产生的抗微生物蛋白（AMP）和免疫球蛋白A（IgA），其限制细菌对上皮的粘附。粘液的产生受先天因素如NOD-，LRR-和含有pyrin结构域6（NLRP6）的调节，而杯状细胞的数量由T辅助细胞2（TH2）细胞因子如IL-4和IL-13增强，但受炎性细胞因子IL-18的限制。Paneth细胞产生AMPs需要Toll样受体（TLR）-MyD88信号传导，并且由来自肠道自然杀伤T（iNKT）细胞的信号进一步促进。
图2 | 微生物衍生因子影响免疫力。a | 源自脆弱拟杆菌等微生物的细菌结构产物多糖A（PSA）激活树突状细胞（DCs）上的Toll样受体2（TLR2），以诱导调节性T（Treg）细胞，其可产生IL-10。b | 肠道细菌还将膳食纤维代谢为短链脂肪酸，短链脂肪酸通过作为G蛋白偶联受体（GPCR）的配体影响宿主生理，如GPCR 43（GPR43）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在造血基质细胞和肠上皮细胞上表达的，诱导Treg细胞，并通过加强紧密连接来促进屏障功能。MHC，主要组织相容性复合体; TCR，T细胞受体。
图3 | 血压调节和肾结石的肠-肾轴。a | 在结肠中消化的膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），其穿过上皮屏障以激活肾脏和脉管系统中的G蛋白偶联受体（GPCRs）。通过SCFA结合激活传入小动脉中的嗅觉受体78（OLFR78）诱导肾素的释放。SCFAs与肾和平滑肌细胞中的其他GPCRs（例如GPR41和GPR43）的结合导致血管收缩或血管舒张。b | 草酸盐也被吸收作为膳食成分。一些细菌可以降解草酸盐和/或增加草肠上皮细胞中草酸盐的分泌。草酸盐也可以通过SLC26A6介导的跨细胞途径反向分泌，其活性可以通过细菌如草酸杆菌（Oxalobacter formigenes）调节。抗生素接触可以通过诱导微生物群中的扰动来增加肾结石的风险，这会扰乱草酸盐的代谢和运输。过量吸收草酸盐可导致肾脏中的晶体形成，含有NOD-，LRR-和pyrin结构域3（NLRP3）炎性体激活，炎症和肾衰竭。
图4 | 评估肾脏疾病中微生物组成分因果关系的方法。a | 微生物组-表型三角来鉴定致病菌不仅通过比较健康和疾病小鼠群体之间的微生物物种的差异还通过包括具有中间表型的共同住房组小鼠。通过进行三方比较，可以细化相关的细菌物种的数量，并且可以测试特定物种来鉴定疾病因果关系。b | 通过结合细菌细胞分选（以鉴定包被IgA的细菌）和16S核糖体RNA（rRNA）测序以鉴定用IgA包被的特定微生物群功能分类，可以实现免疫球蛋白A（IgA）肾病等疾病的病原微生物鉴定。上述两种方法都能够鉴定可能与疾病过程有关的特定细菌。
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