免疫治疗：PD
主讲：肿瘤科药剂师郭静芝小姐
PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序性的细胞死亡，其实每一个细胞都会定期死亡，比如人体的红血球120天后就会死掉，但接着会有新的红血球生长替代。这些都是有程序的。这个程序中，白细胞起着很关键的作用，它决定红血球的死亡更替。
上图是细胞的内部情况，彼此间有天线一样的受体联系。如果有白细胞或白细胞的分泌，受体会清楚哪些细胞需要死亡，肿瘤细胞也不例外。肿瘤细胞会收到白血球的一些信号，在正常状态下，肿瘤细胞收到信号后便会死亡，因为白血球会在免疫系统中发挥发现并杀死肿瘤细胞的作用。
图中蓝色部分的TCR的意思是T-cell Receptor，正常情况下白血球T细胞会在与肿瘤细胞链接时，分辨并杀死癌细胞。这个过程就是Programmed Cell Death(程序性的死亡)，白血球细胞会分辨出癌细胞，并指令这个细胞一套正常的死亡程序。
图中黄色部分是PD-1和PD-L1的受体，白血球细胞上面有PD-1，PD-1后面有一个红色的阴性信号，如果这个肿瘤有PD-L1受体，并刺激到这个PD-1 Programmed Cell Death(程序性的死亡)的话，就会让这个白血球沉睡。这是一个阴性的反应，就是白血球就会暂时不工作，不会有阳性的反应，图中绿色的阳性反应则是白血球会告诉免疫系统，这个癌细胞是有问题的，且需要程序性的死亡。
所以PD-1和PD-L1这一个反应其实是肿瘤细胞告诉白血球不要认得这个肿瘤细胞，然后白血球细胞就不会正常工作(分辨并杀死癌细胞)。
从上图比较卡通的一个方法去说，如果肿瘤已经有PD-1和PD-L1的反应的情况下，就好像我们免疫细胞的士兵就会睡觉，然后就看不到肿瘤细胞。但是如果说我们有PD-1、PD-L1的药，唤醒这些免疫细胞，就会看得到这些肿瘤细胞，然后把他们杀掉。
所以，其实PD-1、PD-L1的一些药就是让我们的免疫系统再醒过来，然后发现肿瘤并杀死它们。所以Programmed Cell Death Inhibitor，PD-1、PD-L1的药就是激活免疫系统，发现并消灭肿瘤的一种方法。
K药、O药、是PD-1受体的抑制剂，就是 inhibitor。但除了这些PD-1药物之外，在临床的试验当中还有很多其他的一些checkpoint inhibitor(检查点抑制剂)，以及有很多不同的药继续在研究，比如PD-L1抑制剂 Atezolizumab ，或Durvalumab。
其实一直有临床研究：当发现一个受体之后，紧接着会研发新的药物 ，研究药的工作原理是什么。PD-1、PD-L1的一些药，其工作原理也是希望细胞有正常的更迭状态(程序性死亡)。人体的免疫系统责任即是发现并杀死不正常的细胞。
PD-1和PD-L1有什么分别呢?如果是从上面卡通的图来说，其实PD-1和PD-L1也是把那个通信系统杀掉， 但是它们杀的部分不一样。一般来说，PD-L1是在肿瘤的那边，而PD-1是在白血球的那边，其实不同的药只是作用在不同的方向。
但是从临床应用的方向去说，需要综合评估该药的作用与副作用。那应该如何去看药物的作用与副作用呢?
以PD-L1药物罗氏的Atezolizumab做例。以往而言，药物是否经美国FDA(美国食品药品管理局)批准用于某种疾病的一线或二线治疗的批准，在此之前FDA是会收到研发药厂的临床数据，这些数据是经过多期、不同病情的患者试验，得到一个适应症，再回看是否可以用在某一部分病人身上。
比如尿路上皮癌，一般用在比较晚期或是已经转移的情况下，因而可以看出，同病症不同时期治疗方案也是不同。较早期的一些尿路上皮癌患者其实是可通过手术或是其他方法治疗;比较晚起的患者才会选择PD-L1药物atezolizumab。亦或者第二线治疗可以考虑atezolizumab。因而患者最终选择的PD-L1药物治疗方案是需要根据临床试验的大数据确定，一种药是一个病人身上可否用，再者，患者的个体差异也是治疗方案选择的主要考虑因素之一。
但是不同的药怎么去确定为什么会选择这个药呢，一般也是根据一些临床数据去决定。
上图是PD-L1的一个临床研究结果：Atezolizumab应用于肺癌治疗。一款药是否有效首先看的是存活率。图中的存活率只是一个中位数。
该研究大概有800多位患者，其中400多位是研究组，400多位是对照组，研究对比病人的平均存活时间。如果这些病人之前接受化疗，且化疗之后有转移的情况，研究人员会再选择用什么药呢?继而就会把这些病人再分开两组，然后再观察现在用Atezolizumab或是化疗在存活中位数的分别。
在非鳞状肺癌的患者中，其中Atezolizumab那一组的存活率为15.6 个月，对照组为11.2。但是下面鳞状癌的患者，它们的存活率比较短(8.9对7.7)。
可能会疑惑两组病人存活率的时间多长才叫长?这其实有一些统计学上的一些数据去理解。比如现在有4.4个月存活率的进展，这个是中位数，不是每一个病人都会多4.4，因为坦白说 ，也没有人知道每一个病人的寿命有多长。但是有一个Hazard Ratio(危险几率)的数字，如果在统计学上有明显分别的，我们就可以靠这个数字去说这个分别。当p value<0.05的时候，才算这个不是随机发生的一些情况。
所以就算是鳞状癌的患者接受Atezolizumab治疗后只有1.2个月的存活率的好处，但是看到这个统计上数据， 还是定义Atezolizumab 应该会比这个化疗的反应更好，所以Atezolizumab 可以用在第二线肺癌的一个临床数据。然后FDA就会根据该研究结果再批准该药适应非小细胞肺癌治疗。
上述为PD-L1药物atezolizumab在第二线治疗反应，但Atezolizumab在第一线的治疗反应又是如何?
较前期的研究结果：第一线的Atezolizumab加化疗药，再加靶向药同时在用的一个反应。图中Arm-B则是加免疫治疗，Arm-C是没有加免疫治疗。(图中数据是存活中位数)如果所有病人有用Atezolizumab，存活率中位数有19.2，没有用的只有14.7。再看hazard ratio(统计学上比较重要的数据)，就凭这个结果的话，其实可以建议Atezolizumab可以用在第一线的一些肺癌病人身上， 但是我们需要再配上化疗药跟靶向药同时用。
除了头两组的一些病人，另外一组没有再分组的意向治疗组，就是EGFR 跟ALK是阳性的一些患者，还未有观察到很明显的反应，因为该研究还没有完，还看不到PD-L1再加上靶向药、化疗，与没有用这个免疫治疗的中午存活分别有多少。
最后一组的病人则是已经有肝转移的患者，如果没有用免疫治疗的存活中位数为9.1个月，但如果加上PD-L1药物存活中位数为13.2。
同时可以发现晚期的一些肺癌病人之前从来没有用过药，可以选择PD-L1+免疫+靶向+化疗，同时用的话选择第一线治疗。
PD-L1药与PD-1药其实也有第一线用药的一些结果，但是K药第一线治疗需要PD-L1表达率在50%以上。但是PD-L1药不需要根据这个PD-L1的表达去决定，这也是PD-L1抑制剂的另一个突破。所以FDA一般会根据这些研究的结果再审批，审批完之后才确定该种药物可以用在某癌病的治疗。
其实FDA并未放进上述的一些第一线的数据。因为有EGFR的一些患者还没有最后的研究数据。但是就目前得到的研究结果还很正面。所以如果是有一些患者自身状态可以，医生其实都会考虑这个免疫治疗的PD-L1 药，再加上其他药同时用。因此患者是否适用该种药物是需要医生看诊后再行定方案。
患者用药选择除了要观察药物本身的作用，还要考量副作用，一旦患者想要接受冒险一点治疗方案，是需要综合评估作用与副作用。
2018年一个研究结果发现：
table 4不同的免疫治疗的药，它发生的副反应的百分比有多少。从这里可以看出前两个分别是O药(Nivolumab)、K药(Pembrolizumab)，他们也有大概60%的副反应，但是再看PD-L1药物Atezolizumab与Avelumab，大概也是60%多的副反应。
table 3中将PD-1跟PD-L1 的药分开，患者每组也是大概两千五到三千多位患者，若再看一下这分别，其实PD-1药和PD-L1药的副反应累积不是差很远。
在一般情况下副反应也会有区分，比如说grade 3到grade 5(分级)，如果病人拉肚子，如果是grade 1 、grade 2 是比较轻微，可能就是每天拉两次到四次。如果是到第三级，大概每天拉肚子拉六次以上我们才算第三级以上。所以grade 3到grade 5的副反应则是较严重的副反应。比较严重总体的副反应看数据PD-1 比较多，但是如果看比较多的反应是表现在哪个方面?其中fatigue(疲倦)腹泻PD-L1可能会比较多，红疹是PD-1药比较多的一个反应。单从较常见的副作用来看，PD-L1会比较大，但是就算是副反应比较多的话，p value也不是很大，也不是很严重。
但如果是IR AE免疫系统引起的一些副反应(PD-L1跟免疫系统引起的副反应)，PD-1>PD-L1。
免疫系统引起的副反应是什么?PD-1、PD-L1其实是跟人体白血球t细胞有一个联系，而PD-1/PD-L1抑制剂也会引发一些免疫力影响。
其实临床研究中最担心的应该是免疫治疗影响的一些反应是我们不能预估的免疫系统的反应。比如说一般引起的红疹属于常见副作用，但如果这个红疹是免疫治疗引起的话，医生就会担心第二次用药，会不会严重到控制不了红疹的严重程度。因为可能会影响到血压，或是其他问题。比如治疗后的腹泻，如果是平常药引起的拉肚子会觉得是药的剂量有关，则会调整用药剂量来控制副作用。
但如果是免疫系统引起的副反应则会直接停药，或是给药剂量很少也会出现副反应，这个可能是不能预估的副反应，则是免疫系统引起的副反应。这已经不是单纯的停药可以控制。如果是免疫系统引发的拉肚子可能医生会选择给患者一些类胆固醇去控制，但正常反应下的拉肚子是不会选择这么处理。
所以研究会把普通的副反应与免疫系统的副反应分开去观察，因为对临床而言，不同的副反应的处理方法也不一样。所以医生在选择治疗方案用药时，是要权衡左右与副作用，以及患者的具体情况，以评估该方案是否是该患者的最佳选择。
在治疗中的治疗方案是选择新药或是新药+比较旧的化疗药同时使用，需要根据患者个体情况再去确定，不代表PD-L1免疫疗法是最新治疗方案就会作为首选。临床治疗时，选择治疗方案时也可能考虑与医学无关的因素。
香港综合肿瘤中心作为亚洲第一家及香港唯一一家提供一站式、跨专科癌症诊治日间肿瘤中心，与维港健康建立战略合作关系，患者更是可以通过维港健康预约香港综合肿瘤中心肿瘤科医生面诊，更直接获取PD-L1药物治疗方案。
来源：中国网
免责声明：本文仅代表作者观点，与华夏经纬网无关。华夏经纬网不对文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何保证。请读者仅作参考，并自行承担全部责任。
责任编辑：李欣