艾托格列净有无肾脏保护作用？最新答案有变化
近年来，糖尿病治疗领域的宠儿非钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂莫属，艾托格列净则是这一家族的新成员。SGLT2抑制剂多有肾脏保护作用，可评价艾托格列净心血管结局有效性和安全性（VERTIS CV）研究中艾托格列净未能降低复合肾脏终点。2021年6月，加拿大、法国、美国等国学者发表在《Diabetologia》的对VERTIS CV研究数据的再次分析，给出了不同的答案。
艾托格列净是一种选择性SGLT2抑制剂，获批用于2型糖尿病患者降糖治疗，可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低8.3～9.9 mmol/mol（0.8～0.9%），体重减轻2～3 kg。
SGLT2抑制剂可诱导其他生理效应，包括利钠素，有助于降低血压并对肾功能有益。尽管当肾小球滤过率（eGFR）降低到某一阈值以下时，SGLT2抑制剂降低血糖和HbA1c的作用减弱，但其他作用（如降压和减重）在所研究的eGFR范围内倾向于保持不变。
在对2型糖尿病患者以及确诊糖尿病肾病合并大量蛋白尿患者进行心血管结局研究（CVOTs）中，SGLT2抑制剂除了降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）外，还可降低复合肾脏结局风险，包括肾滤过能力的显著降低（血清肌酐翻倍或eGFR持续下降40%）、肾替代治疗和肾死亡。
在VERTIS CV研究中，关键的次要复合肾脏终点（至血清肌酐水平自基线翻倍、肾死亡、肾透析/移植组成的复合终点事件首次发生的时间）并未显著降低，HR（95%CI）为0.81（0.63，1.04）。
发表在《Diabetologia》的本研究，使用VERTIS CV研究的数据，根据基线肾功能状态，评估艾托格列净对探索性肾脏终点的影响。
将2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者随机分配接受艾托格列净5mg或15mg（汇总两种剂量的观察结果）或匹配的安慰剂组中，现有治疗为背景治疗。
VERTIS CV研究的肾脏复合结局（既往报道）为血清肌酐水平自基线翻倍、肾透析/移植或肾死亡首次发生的时间。预先指定的探索性复合结局用eGFR自基线持续下降40%取代血清肌酐翻倍。此外，还评估了随时间变化艾托格列净对UACR和eGFR的影响。
共8246人被随机分组，平均随访3.5年。与安慰剂组相比，艾托格列净组eGFR自基线持续下降40%，慢性肾透析/移植或肾死亡组成的探索性肾脏复合结局发生率（事件数/1000人-年）较低（6.0 vs 9.0）；HR（95% CI）为0.66（0.50，0.88）。
在60个月时，艾托格列净组UACR和eGFR安慰剂校正的自基线变化（95% CI）分别为-16.2%（-23.9，-7.6）和2.6 ml/min[1.73 m]-2（1.5，3.6）。艾托格列净各亚组与UACR持续下降和eGFR下降减弱相关，提示对大量蛋白尿和肾脏疾病中有更大作用：全球改善慢性肾脏病预后（KDIGO-CKD）定义的高/非常高危亚组。
因此，在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，艾托格列净可降低预先设定的探索性复合肾脏终点风险，并与eGFR保留和UACR降低相关。
VERTIS CV是第四项评估SGLT2抑制剂肾脏结局的CVOT。VERTIS CV试验进一步提供了证据，支持该类药物对心血管和肾脏结局有益。基于这些证据，促使2型糖尿病临床指南做出重大修订。
本研究对艾托格列净的主要发现如下：
1.预先指定的探索性复合肾脏终点风险降低：eGFR持续下降40%、慢性肾替代疗法或肾死亡；
2.基线时有微量蛋白尿或大量蛋白尿的受试者，与安慰剂相比，UACR显著降低；
3.保留肾功能，尤其是在糖尿病肾病进展风险最大的大量蛋白尿患者中；
4.肾脏安全性与已知SGLT2抑制剂的作用一致。
肾功能保留和受损2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂可降低UACR已得到一致证明，且往往在治疗开始后很快就出现，无论背景治疗如何。艾托格列净的这一作用与以往研究一致。
SGLT2抑制剂对肾功能有特征性作用。在人体机制研究中，恩格列净可降低1型糖尿病患者的GFR和肾血流量，同时增加了尿腺苷排泄，增加了肾血管阻力和入球收缩，这与肾小管-肾小球反馈激活相一致。在单次给药后对eGFR的影响快速发生，然后持续一段时间。停止SGLT2抑制剂治疗后，eGFR迅速恢复到基线水平，与这些药物的血流动力学效应一致。在目前的分析中，与安慰剂相比，艾托格列净使eGFR快速下降，并且随着时间推移始终保持。与其他SGLT2抑制剂研究结果一致，在基线时有大量蛋白尿的亚组参与者中观察到随时间推移eGFR保存的效果更大（通过安慰剂调整测量差异）。
来自美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统的报告显示，SGLT2抑制剂急性肾损伤（AKI）风险更高。但在个别CVOT研究中，SGLT2抑制剂的AKI风险为中性或降低。这与对电子医疗记录数据进行的倾向匹配评分分析结果类似，SGLT2抑制剂的AKI风险低于其他降糖药。与之前的文献一致，该分析未发现艾托格列净有增加AKI风险的迹象。
总之，VERTIS CV研究的结果表明，艾托格列净对肾脏的有益作用与已知SGLT2抑制剂基本一致。
（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Diabetologia. 2021 Jun;64(6):1256-1267.
Effects of ertugliflozin on kidney composite outcomes, renal function and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus: an analysis from the randomised VERTIS CV trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665685/